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脑缺血是一种严重威胁生命健康和影响生活质量的疾病。卡路里限制、白藜芦醇和缺血预适应对脑缺血损伤均有很好的保护作用,而这些与一个称为Sirtuin的蛋白家族密切相关。Sirtuin蛋白能够调控能量代谢、应激反应、免疫炎症以及细胞凋亡等各个方面,而这几点都是造成脑缺血损伤的重要因素。多种基因、药物和治疗手段对脑缺血的保护作用均涉及Sirtuin表达或活性的改变,但Sirtuin能否直接影响脑缺血还尚不清楚。本课题聚焦Sirtuin蛋白家族的一员SIRT6,探讨其在脑缺血中的可能作用及相关机制。第一章里,我们首先观察了SIRT6在大脑中的表达情况。正常的成年小鼠大脑中,SIRT6在皮层和纹状体主要表达于神经元中,且定位于细胞核,而在侧脑室下区几乎没有表达。对小鼠进行大脑中动脉栓塞造模后发现:缺血再灌注后急性期,梗死周围区的神经元中SIRT6表达下调,而活化星型胶质细胞中SIRT6表达上调,且定位于细胞浆;缺血再灌注后亚急性期,侧脑室下区的神经干细胞中SIRT6表达也有上调,同时SIRT6也表达于神经前体细胞中。第二章里,我们采用双氧水处理SH-SY5Y细胞来模拟神经元在缺血再灌注过程中受到的氧化应激损伤,发现过表达SIRT6能够增加氧化应激造成的细胞坏死和活性氧分子产生,原因可能是SIRT6通过抑制AKT信号通路,促进了自噬介导的细胞死亡。第三章里,我们研究了SIRT6在神经干细胞中的作用,以便为其对神经再生的影响提供一定参考。过表达SIRT6能够促进神经干细胞的增殖和自我更新,并增加其向星型胶质细胞分化的比例。机制研究表明:SIRT6通过上调Notch受体和配体的表达,抑制NICD泛素化降解,并与NICD相互作用增强其转录活性,从而激活了Notch信号通路,促进了细胞干性的维持。综上所述,本文中发现脑缺血后SIRT6的表达变化具有细胞类型特异性。梗死周围区的神经元中SIRT6表达下调,可能作为一种应激反应,来对抗缺血带来的不利因素;而侧脑室下区的神经干细胞中SIRT6表达上调,可能会诱导神经干细胞重新激活,影响脑缺血后的神经再生。这些结果提示SIRT6在脑缺血中的作用是多样性的,为缺血性中风的临床治疗提供了一个潜在的靶点。