论文部分内容阅读
第一部分:基于国际公共数据库的肾细胞癌骨转移风险因素分析及预测列线图的建立目的:本文拟基于大样本肾细胞癌（Renal cell carcinoma,RCC）队列数据,研究骨转移发病风险因素,同时建立骨转移发病风险预测模型并进行模型验证,为临床RCC骨转移高危人群识别和筛查策略的制定提供依据。方法:提取美国国立监测、流行病学和结果（Surveillance,Epidemiology and End Results,SEER）数据库中2010～2015年诊断的RCC患者数据,其中2010～2013年患者数据作为建模组,2014～2015年数据作为验证组。建模组数据采用单因素和多因素logistic回归分析,确定RCC患者临床病理特征中与骨转移发生相关的风险因素,建立骨转移发病风险预测列线图,采用受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Curve,AUC）和标准曲线方法对列线图的预测准确性进行内部、外部验证。结果:建模组队列共纳入36056例RCC患者,其中男性23190人,女性12866人,平均年龄61.5岁。RCC同时骨转移患者1182人,患病率3.28%,多元logistic回归结果显示:较高的年龄（40-70岁:OR=1.97,95%CI:1.22-3.19;年龄≥70岁:OR=2.10,95%CI:1.29-3.44,P=0.012）、男性（OR=1.23,95%CI:1.07-1.41,P=0.004）、较高的T分期（T2:OR=2.02,95%CI:1.67-2.44;T3:OR=1.52,95%CI:1.28-1.80;T4:OR=2.34,95%CI:1.77-3.10,P<0.001）、较低的组织学分化程度（Grade II:OR=1.16,95%CI:0.87-1.54;Grade III:OR=1.91,95%CI:1.44-2.55;Grade IV:OR=1.76,95%CI:1.26-2.46,P<0.001）、淋巴结转移（OR=2.37,95%CI:1.97-2.85,P<0.001）、脑转移（OR=2.60,95%CI:1.99-3.41,P<0.001）、肝转移（OR=2.79,95%CI:2.20-3.55,P<0.001）、肺转移（OR=6.52,95%CI:5.52-7.69,P<0.001）与RCC骨转移的发生正向关联。乳头状癌（OR=0.54,95%CI:0.43-0.67;P<0.001）、嫌色细胞癌（OR=0.33,95%CI:0.21-0.51,P<0.001）与RCC骨转移的发生负向关联。基于上述因素构建发病风险预测模型,模型预测区分度:内部验证AUC=0.863（95%CI:0.846-0.880）,外部验证AUC=0.858（95%CI:0.843-0.873）;标准曲线结果显示模型预测骨转移概率与观测骨转移概率呈现较高的一致性,证明其较高的预测标定能力。结论:RCC同时骨转移发生率为3.28%。高龄、男性、肿瘤高T分期、肿瘤低分化程度、淋巴结受累、肺转移、肝转移、脑转移、透明细胞型是RCC患者发生骨转移的风险因素。RCC发生骨转移风险预测列线图具有较高的预测准确性,可辅助指导临床RCC骨转移筛查,未来需要更多研究开展预测模型的外部验证。第二部分:基于国际公共数据库的RCC骨转移预后因素分析及预后列线图的建立目的:通过研究RCC骨转移患者的预后相关因素,建立RCC骨转移预后风险预测模型并进行模型预测准确性验证。方法:从SEER数据库中提取2010～2015年发生骨转移的RCC患者临床特征和随访信息数据,其中2010～2013年骨转移患者数据作为建模组,以2014～2015年数据作为验证组。对建模组数据首先运用log-rank检验筛选出与骨转移RCC患者总体生存期（Overall Survival,OS）有关的因素,然后经多因素COX回归分析,确定与骨转移RCC患者OS相关的独立预后影响因素,并建立RCC骨转移患者的生存预后列线图。此外,采用AUC和校准曲线方法分别对列线图的预测准确性进行内部和外部验证。结果:本研究队列共纳入1182例RCC同时骨转移患者。RCC骨转移患者的中位生存时间为12个月,1、2、3和5年生存率分别是50.83%、33.06%、23.19%和11.29%。RCC骨转移患者死因顺位前六位依次是:肾细胞癌相关疾病,其他恶性肿瘤,心血管疾病,泌尿生殖系统（除肾脏外）、呼吸系统疾病及脑血管疾病,分别占死亡总数的86.47%、2.84%、1.87%、1.57%、1.47%、0.69%。多因素Cox回归结果显示较高的年龄（40-70岁:HR=1.26,95%CI:0.75-2.12;年龄≥70岁:HR=1.66,95%CI:0.98-2.82,P<0.001）、原发灶位于右肾（HR=1.16,95%CI:1.03-1.32,P=0.018）、较高的肿瘤T分期（T3:HR=1.12,95%CI:0.95-1.33;T4:HR=1.09,95%CI:0.88-1.36,P=0.029）、较低的肿瘤组织学分化程度（Grade III:HR=1.19,95%CI:0.95-1.50;Grade IV:HR=1.29,95%CI:1.00-1.68,P=0.014）、淋巴结受累（HR=1.31,95%CI:1.13-1.51,P<0.001）、脑转移（HR=1.41,95%CI:1.15-1.73,P=0.001）、肝转移（HR=1.26,95%CI:1.05-1.51,P=0.012）、肺转移（HR=1.54,95%CI:1.34-1.77,P<0.001）、乳头状癌（HR=1.54,95%CI:1.22-1.94,P<0.001）、集合管癌（HR=1.69,95%CI:1.03-2.79,P=0.04）与RCC骨转移患者的预后风险呈正相关,已婚（HR=0.83,95%CI:0.73-0.95,P=0.007）、RCC原发灶的手术治疗（HR=0.43,95%CI:0.37-0.49,P<0.001）与RCC骨转移患者的预后风险呈负相关。建模组AUC为0.752（95%CI:0.717-0.787）,验证组1年、2年AUC分别为0.688、0.744,校准曲线显示预测一致性较好。结论:肾细胞癌相关疾病是RCC骨转移患者主要死因。高龄、未婚、原发灶位于右肾、肿瘤高T分期、肿瘤低分化程度、淋巴结受累、肺转移、肝转移、脑转移、乳头状癌、集合管癌、原发灶未经手术治疗均是影响RCC骨转移患者预后的独立风险因素。所建立的预后列线图可应用于临床RCC骨转移患者生存概率预测并指导个体化治疗方案制定。第三部分:天津医科大学肿瘤医院RCC骨转移患者基线特征、预后影响因素分析及其对预后列线图的验证目的:基于天津医科大学肿瘤医院发生骨转移的RCC患者相关基线特征,进一步确认RCC骨转移患者的预后相关因素,同时对第二部分已经建立的RCC骨转移预后列线图预测准确性进行单中心外部验证。方法:收集2009年01月01日～2018年12月31日天津医科大学肿瘤医院确诊的RCC骨转移患者资料,采用标准化数据库对研究对象人口学特征、临床与病理特征及治疗方法信息进行录入和数据整理。同时,采用电话随访的方式对研究对象的预后情况进行随访,末次随访时间为2019年12月31日。先后采用单因素和多因素COX回归分析,确定我院RCC骨转移患者的预后相关因素,并采用AUC和校准曲线方法对第二部分研究建立的预后列线图进行单中心的外部验证。结果:我院共纳入RCC同时骨转移患者153人,其中男性106人,女性47人,平均年龄62.2岁。骨转移RCC患者的中位OS为14个月,1、2年总生存率分别是53.86%、12.95%。多因素Cox回归结果显示,集合管癌（HR=5.59,95%CI:1.09-28.66,P=0.017）、淋巴结受累（HR=2.07,95%CI:1.26-3.42,P=0.004）、肝转移（HR=1.95,95%CI:1.03-3.68,P=0.040）、脑转移（HR=1.92,95%CI:1.06-3.48,P=0.031）、肺转移（HR=1.74,95%CI:1.01-2.99,P=0.046）、RCC原发灶手术（HR=0.56,95%CI:0.34-0.91,P=0.020）、骨转移病灶手术（HR=0.52,95%CI:0.30-0.88,P=0.016）均与RCC骨转移患者的预后具有显著相关性。对第二部分研究所建立预测模型的预测准确性进行单中心验证结果显示,1年和2年AUC分别为0.640和0.646。校准曲线显示骨转移RCC患者预测生存概率与实际生存概率呈现较高的一致性。结论:我院RCC同时骨转移患者的中位生存期较长,但是1年后总生存率低。集合管型RCC、淋巴结受累、肝转移、脑转移、肺转移、RCC原发灶手术、骨转移病灶手术均是我院RCC骨转移患者的独立预后影响因素。基于SEER数据库所建立的预后列线图在我院RCC骨转移患者的个体化生存率的预测中具有较高的准确性。