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研究目的：放射疗法(Radiotherapy)是临床上常用的癌症治疗手段。放疗能够有效抑制肿瘤组织增生，导致肿瘤细胞死亡；但同时对正常组织也具有一定的损伤作用。基于放疗的抗癌疗法会产生急性(acute)、亚慢性(subchronic)和晚期慢性(late chronic)副作用，这些副作用包括促炎、促纤维化、促细胞死亡等反应，严重降低患者的生活质量。因此，使用药物手段干预辐射所致的应激反应，将是减轻放疗副作用和提高患者生活质量的有效治疗策略。他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酸甲酰辅酶A还原酶抑制剂，3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase inhibitors，statins），是一类广泛使用的降脂药。研究表明，他汀类药物除了降脂作用之外，还对细胞应激反应、细胞增殖和凋亡等具有多重作用（pleiotropic effects）。值得注意的是，文献报道他汀类药物对辐射所致正常组织损伤还具有潜在的保护作用，其作用机制未有定论。因此，本课题在动物、细胞水平探讨了辛伐他汀(Simvastatin, SMV)是否能够抑制辐射所致的小鼠胸腺细胞凋亡，并从Akt、Sirt-1、p53、bcl-2和DNA损伤修复酶PARP的表达方面进行了机制探索。研究内容及结果：1.辛伐他汀显著减轻辐射所致的小肠和骨髓损伤健康雄性C57/BL6小鼠随机分为4组：对照组(Control)，辛伐他汀组(SMV)，辐射组(Radiation,4Gy)，辐射+SMV组(RS)。辛伐他汀组和辐射+SMV组辐射前给予20mg/kg/d的辛伐他汀，连续灌胃14天。辐射组和辐射+SMV组小鼠4Gy γ-60Co辐射后第7天断颈处死，取各组小肠、骨髓组织进行HE、TUNEL染色和Annexin V/PI凋亡检测。发现：辐射会严重损害小肠、骨髓的形态，使小肠绒毛长度减短、骨髓出现空泡，使小肠和骨髓的凋亡细胞增多；辛伐他汀预处理能够显著减轻这些损伤。2.辛伐他汀显著抑制辐射所致小鼠胸腺的氧化应激和细胞凋亡取辐射后7天的胸腺组织，进行超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平检测，并使用TUNEL染色与透射电镜(TEM)观察胸腺组织凋亡情况。发现：辛伐他汀预处理显著抑制辐射所致小鼠胸腺的氧化应激和细胞凋亡。3.辛伐他汀抑制辐射所致小鼠胸腺细胞凋亡的机制选取三个时间点，取辐射后1天、3天、7天的胸腺组织，提取胸腺组织蛋白，用Western blotting (WB)方法对小鼠胸腺组织内Akt、Sirt-1、p53和bcl-2蛋白以及DNA修复相关酶PARP的表达进行检测。发现：辛伐他汀对辐射小鼠胸腺细胞凋亡的保护作用与Akt/bcl-2通路相关。4.辛伐他汀显著抑制体外培养胸腺细胞的凋亡分离提取胸腺细胞并进行体外培养，随机分为4组：对照组(Control)，辛伐他汀组(SMV)，辐射组(Radiation,8Gy)，辐射+SMV组(RS)。选择辛伐他汀浓度为20μM，辐射剂量为8Gy γ-60Co辐射。选取1h、6h和24h三个时间点，使用Annexin V/PI凋亡分析法对胸腺细胞凋亡情况进行检测。发现：辛伐他汀可显著抑制辐射所致体外培养胸腺细胞的凋亡。5.辛伐他汀抑制辐射所致体外培养胸腺细胞凋亡的机制胸腺细胞辐射后1h、6h和24h，提取胸腺细胞蛋白，用WB对胸腺细胞内Akt、Sirt-1、p53、bcl-2和PARP的表达进行检测。发现：辛伐他汀对辐射所致体外培养胸腺细胞凋亡的保护作用与Akt/bcl-2通路相关。结论：辛伐他汀能够显著减轻辐射所致小鼠的小肠、骨髓和胸腺损伤；辛伐他汀能够显著改善辐射所致胸腺细胞的凋亡，机制涉及Akt/bcl-2信号通路。