氧连氮—乙酰葡糖胺(O-GlcNAc)修饰在肝癌肝移植后肿瘤复发转移中的作用及其机制研究

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[背景]氧连氮-乙酰葡糖胺(O-GlcNAc)修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰。O-GlcNAc转移酶(OGT)和O-GlcNAc水解酶(OGA)负责在蛋白上连接和水解O-GlcNAc。本研究旨在探讨O-GlcNAc修饰水平是否和肝癌肝移植后肿瘤的复发相关,并探讨可能的机制。[方法]我们用免疫组化的方法检测了40例肝癌组织和10例正常肝脏组织中O-GlcNAc的水平。鉴于OGT和OGA在O-GlcNAc修饰过程的重要作用,我们用定量PCR的方法检测了60例肝癌肝移植病人肝癌组织中OGT和OGA的表达。我们通过干扰OGT和OGA在HepG2细胞内的表达来降低和升高O-GlcNAc的修饰水平,并通过增殖和侵袭试验来观察O-GlcNAc修饰水平的改变对HepG2细胞功能的影响,并初步探究可能的机制。[结果]肝癌组织内蛋白的O-GlcNAc修饰水平高于正常肝脏组织(P=0.031)。肝移植后肝癌早期复发病人的肝癌组织内蛋白的O-GlcNAc修饰水平高于无复发者(P=0.046)。单因素生存分析显示,OGA表达水平高的肝癌病人行肝移植后无瘤生存期明显长于OGA表达水平低者(P=0.026),Cox多因素分析显示OGA的表达水平是预测肝癌肝移植后肿瘤复发的一个独立预测因子(HR,0.438;95%CI,0.199-0.967;P=0.041)。OGT的表达水平与肝癌肝移植后肿瘤的复发之间无统计学意义(P=0.19)。升高O-GlcNAc的修饰水平可以促进肝癌细胞的增殖和侵袭能力,反之亦然。升高O-GlcNAc的水平可使肝癌细胞内E-cadherin水平降低,MMP1,MMP2,MMP3表达水平升高,反之亦然。[结论]总之,以上结果提示氧连氮-乙酰葡糖胺修饰可能在肝癌的发生发展过程中起重要作用,可能可以用于预测肝癌肝移植后肿瘤复发并针对其设计靶向药物。
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