MSCs通过上调B细胞VDR抑制浆细胞分化治疗SLE的机制研究

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第一章 SLE患者外周血B细胞VDR表达的变化及临床意义目的:检测健康对照(Healthy control,HC)及系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)患者外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)中B细胞维生素D受体(Vitamin D receptor,VDR)表达水平的变化,阐述其相关临床意义,探讨B细胞VDR在SLE发病中的作用。方法:通过流式细胞术(Flow cytometry,FCM)检测HC及SLE患者PBMCs中B细胞VDR的表达情况以及B细胞各亚群比例;用磁珠分选出HC及SLE患者外周血中B细胞,采用实时荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR,qRT-PCR)对其VDR的表达差异进行验证;并运用Pearson相关分析法对SLE患者B细胞VDR表达水平及B细胞亚群比例分别与SLE疾病活动度等临床指标进行了相关性分析。结果:流式检测发现,与HC相比,SLE患者PBMCs以及B细胞中VDR表达水平明显降低。qRT-PCR的结果表明,SLE患者B细胞VDR的mRNA水平显著低于HC。此外,SLE患者CD19+B细胞VDR表达水平与SLE疾病活动度呈负相关,与补体水平呈正相关,且PBMCs中浆细胞的比例与CD19+B细胞VDR的表达水平呈负相关。结论:SLE患者PBMCs中的B细胞VDR的表达水平显著低于HC,且B细胞VDR的表达水平与SLE患者的SLEDAI评分呈负相关,与PBMCs中浆细胞的比例呈负相关,提示B细胞VDR的变化可能参与SLE的发病进程。第二章 狼疮小鼠脾脏B细胞VDR表达显著降低且浆细胞显著增多目的:检测瑞喹莫德(Resiquimod,R848)造模后小鼠外周血和脾脏B细胞中VDR的表达情况以及B细胞亚群的变化;检测MRL/lpr狼疮小鼠脾脏中VDR的表达情况以及B细胞亚群的变化;探讨B细胞VDR在SLE发病中的作用。方法:采用流式细胞术检测狼疮小鼠和对照小鼠脾脏B细胞VDR的表达情况以及B细胞亚群比例的变化,采用Bradford蛋白含量法检测各组小鼠尿蛋白的变化,采用肾脏HE染色观察肾脏组织病理改变。结果:(1)与C57BL/6小鼠相比,R848诱导的模型小鼠脾脏B细胞VDR的表达水平显著降低,且脾脏组织中活化的B细胞、生发中心B细胞及浆细胞比例升高;(2)与Balb/c小鼠相比,MRL/lpr狼疮小鼠脾脏组织中总的VDR以及B细胞中VDR的表达水平下降,且脾脏细胞中活化的B细胞以及生发中心B细胞、浆细胞比例增加。结论:不论是R848诱导的狼疮模型小鼠,还是MRL/lpr经典狼疮小鼠模型,B细胞VDR的表达水平均显著下降,提示SLE的发病及活动可能与B细胞VDR的变化有关。第三章 MSCs通过VDR调控B细胞向浆细胞分化的机制研究目的:检测间充质干细胞(Mesenchymal stem cell,MSCs)治疗后狼疮小鼠外周血以及脾脏中B细胞VDR的表达情况以及B细胞亚群的变化。方法:流式细胞术检测MSCs移植后狼疮小鼠脾脏B细胞VDR的表达情况以及B细胞亚群的变化,使用Bradford蛋白含量检测法测定移植后小鼠尿蛋白的变化,采用肾脏HE染色观察移植后狼疮小鼠肾脏组织病理改变。结果:MSCs移植后,狼疮小鼠的尿蛋白以及肾脏病理均得到不同程度的改善。MSCs移植后,狼疮小鼠的脾脏B细胞VDR的表达水平显著上升,且脾脏组织中活化的B细胞比例降低、生发中心B细胞及浆细胞比例显著下降。结论:MSCs治疗能够显著显著缓解狼疮小鼠疾病症状,促进B细胞的VDR的表达,抑制B细胞的异常分化,提示MSCs可能通过VDR调控狼疮中B细胞异常分化。
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