疲劳是指脑力或体力到达一定阶段时必然出现的一种生理现象,是机体主观感觉不适,长期超负荷的工作压力状态下必然会导致疲劳症状的发生,使机体的各项生理功能不能维持在正常状态。随着人类生活节奏的不断加快,疲劳现象变得更为普遍,越来越多的人处于亚健康状态。抗疲劳药物是缓解和消除疲劳的有效措施,目前发现具有抗疲劳活性的药物主要有红景天、西洋参、苯丙胺、哌甲酯、咖啡因等,存在疗程长、不良反应多等不足。因此研发新型、高效、安全的抗疲劳药物在军事医学中具有重要意义。促醒药物莫达非尼结构为二苯甲基亚砜基乙酰胺外消旋体,具有一定的抗疲劳活性,无明显不良反应,但其抗疲劳活性相对较弱。本文以莫达非尼为先导化合物设计合成一系列新化合物,从中发现具有显著抗疲劳活性的分子,揭示构效关系规律,为进一步发现高效安全的抗疲劳新药提供重要的实验参考。完成的主要工作包括:（1）二苯甲基亚砜基乙酰胺类化合物的设计与合成研究表明莫达非尼及其类似物的促觉醒活性药效必需基团可能为二苯甲基亚砜基乙酰胺结构,在其酰胺氮原子上引入不同的取代基,部分化合物仍具有较好的促醒活性。当前有关莫达非尼及其类似物的抗疲劳活性研究鲜见报道,本文参照文献有关莫达非尼的分子结构修饰策略,以莫达非尼为先导化合物开展抗疲劳活性分子的设计合成。具体设计思想为:保留药效基团并在酰胺氮上引入不同链状烷基和环状烷基,链状烷基取代体现链长变化且分为单取代和双取代,环状烷基体现环大小变化和有无杂原子,从而考察结构变化对抗疲劳活性的影响。因为结构中亚砜的硫原子为手性中心,所以设计的化合物存在外消旋化合物和手性化合物两种类型。以二苯甲硫基乙酸为起始原料,经过与胺的缩合、用30%H2O2氧化制得10个外消旋化合物C1-10;以外消旋莫达非尼酸（二苯甲基亚砜基乙酸）为起始原料,通过拆分试剂将其拆分为R-莫达非尼酸和S-莫达非尼酸,经过与胺的缩合反应制得20个手性化合物R/S-C1-10。30个化合物经~1H-NMR、13C-NMR和HRMS进行了结构确证。（2）R-目标化合物的不对称合成方法研究R-莫达非尼具有更长的作用时间,其不对称合成方法具有重要意义,代表性的方法是由二苯甲硫基乙酰胺不对称氧化而得。本文优化了此不对称氧化合成法,并用于R-二苯甲基亚砜乙酰胺类目标化合物的不对称合成。首先以二苯甲硫基乙酰胺为起始原料,通过酒石酸二乙酯和钛酸异丙酯体系催化实现不对称氧化,考察了在乙酸乙酯和无溶剂两种条件下的合成效果。通过手性高效液相色谱（HPLC）归一化法测定和计算所得目标化合物对映异构体组成。优化的无溶剂条件下R-莫达非尼不对称氧化合成法,化学收率64.6%,ee:98.3%,具有良好的对映体选择性,反应条件温和、环境友好,符合绿色化学的要求,进一步优化有望实现大规模、商业化生产。将此方法用于R-二苯甲基亚砜乙酰胺类目标化合物的不对称合成。以二苯甲硫基乙酸为起始原料,经与不同的胺缩合制得二苯甲硫基乙酰胺类化合物,再采用R-莫达非尼的不对称氧化催化体系,比较乙酸乙酯和无溶剂两种条件下氧化制备R-构型目标化合物的效果。通过手性高效液相色谱（HPLC）归一化法测定和计算所得目标化合物的对映异构体组成,发现乙酸乙酯中化学收率41.0%～82.0%,ee:44.0%～98.0%;无溶剂条件下化学收率58.0%～89.0%,ee:22.0%～92.0%。提示该方法用于二苯甲硫基乙酰胺类底物的不对称氧化时,底物酰胺氮上的取代基对反应化学收率与手性纯度有较大影响,呈现的大致规律为链状烷基单取代对指标的贡献明显高于链状烷基双取代或环状烷基,取代基的链越长或环越大时指标呈现下降趋势,环状烷基含有杂原子时指标升高,出现此结果的机制可能是酰胺氮上取代基位阻越大,供电效应越强时对结果越不利。（3）目标化合物的抗疲劳活性评价与构效关系分析首先通过小鼠转棒疲劳实验模型,以莫达非尼和R-莫达非尼为阳性对照药,单次灌胃给药0.2 mmol/kg,评价30个目标化合物的抗疲劳活性。实验中化合物对小鼠体质量均无明显影响。与空白对照组相比,莫达非尼,外消旋化合物C1、C3、C5和C8,可显著延长小鼠在棒上的停留时间（P＜0.01）,C1的结果优于莫达非尼（P＜0.01）;与空白对照组相比,R-莫达非尼,手性化合物R-C1、R-C4、S-C4、R-C5、S-C5、R-C8、S-C8和R-C10可显著延长小鼠在棒上的停留时间（P＜0.01）,R-C5、S-C5、R-C8、S-C8和R-C10的结果优于R-莫达非尼（P＜0.01）。对转棒实验筛出活性较好的8个手性化合物R-C1、R-C4、S-C4、R-C5、S-C5、R-C8、S-C8和R-C10,开展运动后小鼠生化指标测定实验。以R-莫达非尼为阳性对照药,灌胃给药0.2 mmol/kg,每天1次,连续7天。通过酶标仪测定小鼠持续转棒运动20 min后血乳酸和血尿素氮含量,评价化合物对该生化指标变化的影响,进一步评价其抗疲劳活性。结果表明,与模型组相比,R-C1、R-C4、S-C4、R-C5、S-C5、R-C8、S-C8和R-C10可抑制疲劳小鼠血乳酸和尿素氮水平的升高,其中S-C5、R-C8、S-C8和R-C10对小鼠血乳酸水平的影响优于R-莫达非尼（P＜0.01）,S-C4对小鼠血乳酸水平的影响优于R-莫达非尼（P＜0.05）,R-C5、S-C5、R-C8和R-C10对小鼠血尿素氮水平的影响优于R-莫达非尼（P＜0.01）,S-C8对小鼠血尿素氮水平的影响优于R-莫达非尼（P＜0.05）。初步构效关系分析如下:对于外消旋化合物,在莫达非尼酰胺氮上引入链状或环状烷基后,部分化合物存在抗疲劳活性;对于手性化合物,在莫达非尼酰胺氮上引入链状二乙基、正丙基、二正丙基、二异丙基和吗啉环时化合物均具有较高抗疲劳活性,其中引入二正丙基、二异丙基和吗啉环后活性强于R-莫达非尼。上述分析结果表明,在二苯甲基亚砜基乙酰胺氮上引入适当的烷基可保留抗疲劳活性,链状与环状烷基之间无明显强弱之分,双链取代较单链取代有利,长度为3个碳的链状烷基和吗啉对抗疲劳活性更有利。综上所述,本课题以莫达非尼为先导化合物,设计合成了30个二苯甲基亚砜基乙酰胺类目标化合物,其中27个化合物尚未见文献报道。活性评价发现4个外消旋化合物,8个手性化合物具有显著的抗疲劳活性,C1优于莫达非尼,S-C5、R-C8、S-C8和R-C10优于R-莫达非尼。初步构效关系分析表明在二苯甲基亚砜基乙酰胺氮上引入适当烷基取代可保留抗疲劳活性,引入长度为3个碳的烷基链和吗啉环对抗疲劳活性更有利。优化了二苯甲硫基乙酰胺类化合物不对称氧化合成法,实现了无溶剂条件下含R-莫达非尼在内的R-二苯甲基亚砜基乙酰胺类化合物的不对称氧化合成,产物经75%乙醇重结晶进行纯化。该方法具有较好的收率和对映体选择性,且条件温和、符合绿色环保的要求。考察了该方法的适用范围,总结了酰胺氮取代基对反应对映选择性与收率的影响规律,为其进一步优化与推广使用奠定了基础。本文研究结果为深入开展此类结构化合物的设计合成、抗疲劳活性研究进而发现抗疲劳新药提供了重要的实验参考。