【摘 要】
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乌贼墨多糖（Sepia ink polysaccharide,SIP）是一类源自乌贼墨的糖胺聚糖。研究证明,SIP具有化疗保护、化疗增敏、抗肿瘤、抗凝血、抗氧化和免疫调节等活性,并且,其抗氧化与抗凝血活性可通过化学修饰得以增强。癌症作为第二大死因,使人类生命面临极大威胁。作为癌症治疗的重要手段之一,化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时,也能诱导机体血液高凝,促使血栓形成,从而增加癌症患者死亡风险。为研究S
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乌贼墨多糖（Sepia ink polysaccharide,SIP）是一类源自乌贼墨的糖胺聚糖。研究证明,SIP具有化疗保护、化疗增敏、抗肿瘤、抗凝血、抗氧化和免疫调节等活性,并且,其抗氧化与抗凝血活性可通过化学修饰得以增强。癌症作为第二大死因,使人类生命面临极大威胁。作为癌症治疗的重要手段之一,化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时,也能诱导机体血液高凝,促使血栓形成,从而增加癌症患者死亡风险。为研究SIP及其衍生物的抗凝血活性,以期研发癌症临床治疗或辅助治疗药物,本研究采用氯乙酸法、磷酸盐法和氯磺酸-吡啶法分别对金乌贼墨多糖的主要组分SIP-Ⅳ进行羧甲基化、磷酸化和硫酸化分子修饰。首先,基于体外抗氧化、抗凝血和溶栓活性,评估上述化学修饰对SIP-Ⅳ活性的影响;其次,利用环磷酰胺（CTX）建立化疗药物介导的血液高凝小鼠动物模型,评估SIP-IV及其衍生物对化疗药物介导的血液高凝的缓解效应,并对其抗凝血机制进行了初步阐释。红外光谱分析结果显示,羧甲基化、磷酸化和硫酸化修饰物,分别出现了特征吸收峰,表明成功地制备了衍生物羧甲基SIP-IV（C-SIP-Ⅳ）、SIP-IV磷酸酯（P-SIP-Ⅳ）及SIP-IV硫酸酯（S-SIP-Ⅳ）,取代度（DS）分别为1.02、0.09和1.60。体外抗氧化和抗凝血研究结果表明,P-SIP-Ⅳ和S-SIP-Ⅳ的体外抗氧化活性增强,而C-SIP-Ⅳ减弱;SIP-Ⅳ、C-SIP-Ⅳ、P-SIP-Ⅳ、S-SIP-Ⅳ的抗凝活性依次增强,并呈现剂量依赖性,说明SIP-Ⅳ具有抗凝血活性,并且羧甲基化、磷酸化和硫酸化修饰均能增强该活性,其中硫酸化修饰效果最强。体内研究揭示,SIP-Ⅳ对正常小鼠肝脏中的SOD活性有显著提高（P＜0.01）,并且其衍生物使CAT与SOD活性及GSH含量均显著上调（P＜0.05）。另外,在SIP-Ⅳ及其衍生物的保护下,CTX诱导的肝脏氧化损伤得到明显改善（P＜0.05）,而且三种衍生物的保护效果优于天然多糖。SIP-Ⅳ及其衍生物可延长体内凝血时间APTT、PT、TT和出血时间,表现出体内抗凝血作用。血浆凝血因子检测结果发现,SIP-Ⅳ及其衍生物可以提升正常小鼠抗凝血酶Ⅲ（AT-III）的水平,从而延长血凝时间。化疗小鼠在SIP-Ⅳ及其衍生物的保护下,凝血因子Ⅱ（FII）、Ⅹ（FX）和AT-III水平得到了明显改善（P＜0.05）。上述结果表明,SIP-Ⅳ及其衍生物可以有效缓解化疗药物所介导的血液高凝状态。另外,体外溶栓实验表明,SIP-Ⅳ及其衍生物均有溶栓活性,与SIP-Ⅳ比,硫酸化修饰使得溶栓活性显著增强,羧甲基化修饰使其减弱,磷酸化修饰对溶栓活性无影响。综上,SIP-Ⅳ及其衍生物能有效缓解化疗药物诱导的血液高凝,表现出抗凝血和溶栓活性,证明SIP-Ⅳ及其衍生物作为化疗辅助药物的可行性,为研发化疗辅助药提供了初步的理论依据。
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