背景:帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是常见的神经退行性疾病,α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）错误折叠和聚集是核心病理表现。β-淀粉样蛋白（Amyloidβ,Aβ）和tau的沉积与不良认知预后有关。“类淋巴系统”是基于胶质细胞的脑内间质液体循环系统,液体自动脉血管周围间隙向静脉血管周围间隙流动,具有清除脑内代谢废物的作用,其效率与睡眠有关。分布于星形胶质细胞终足的水通道蛋白-4（Aquaporin-4,AQP4）在其中发挥核心作用。既往研究发现,Aqp4基因敲除的动物模型出现α-syn、Aβ等沉积增多。在人类患者,AQP4基因单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism,SNP）与淀粉样蛋白沉积量和痴呆进展速度有关。因此,本研究意在检验以下假设:AQP4 SNP影响类淋巴系统对α-syn、Aβ等神经毒性蛋白清除效率,改变PD患者运动或认知症状严重程度及进展速度。方法:基于一项欧美人群多中心、观察性随访研究——帕金森病进展标记物计划（PD患者382人,健康对照180人,平均随访66.1±22.2月）的公开数据,对其全基因组测序数据使用基于连锁不平衡的SNP修剪技术,确定纳入研究的AQP4 SNP。使用混合线性模型和Cox风险比例回归模型,探索AQP4 SNP与高加索散发性PD患者运动、认知症状严重程度及进展相关性。并结合脑脊液生物标记物、Aβ-PET、磁共振可见的血管周围间隙等间接评估类淋巴系统功能,探索AQP4 SNP与PD患者类淋巴系统功能的关系。另外,在浙江大学医学院附属第二医院神经内科的中国南方汉族散发性PD患者（N=244,横断面研究）中,探索AQP4 SNP与中国汉族PD患者运动、认知、睡眠症状的关系。结果:AQP4 rs162009 AA/AG基因型,相较于GG基因型,在高加索人群痴呆进展减缓（HR=0.473,95%CI=0.234~0.957）,注意及工作记忆表现更好（字母数字排序任务:p=0.009;数字符号转换测验:p=0.006）,壳核（p=0.012）和前扣带回（p=0.048）Aβ沉积更少。快速动眼期睡眠行为障碍筛查量表得分高的患者中对Aβ沉积有保护作用（脑脊液Aβ42更高:p=0.017）。AA/AG基因型患者磁共振可见的血管周围间隙负荷更低（基底节:p＜0.001、半卵圆中心:p=0.008、中脑:p=0.039）。在高加索健康对照中,AA/AG基因型对认知功能（执行功能:p=0.016）也具有保护作用。在中国汉族人群,rs162009 AA/AG基因型与更好的睡眠质量（帕金森病睡眠量表:p=0.024）有关。rs68006382 GG/GA基因型相较于AA基因型,在高加索人群轻度认知障碍进展风险升高（HR=1.973,95%CI=1.246~3.123）,注意和工作记忆（字母数字排序任务:p=0.003;数字符号转换测验:p=0.002）、执行功能（语义流畅性测验:p=0.001）上均表现更差。在中国汉族人群,这一基因型与更差的睡眠质量边缘相关（匹兹堡睡眠质量指数:p=0.071）。rs9951307 AA/AG基因型,相较于GG基因型,在中国汉族人群具有更好的认知功能的趋势（MMSE:p=0.072;听觉词汇学习测验-再认:p=0.016;语义流畅性测验:p=0.077）,与此前文献中这一位点对于认知减退保护作用的报道一致。纳入本研究的AQP4 SNP与PD发病风险、运动症状严重程度及进展速度、多巴胺转运体缺陷程度等无显著相关。结论:当前的研究为理解PD患者认知障碍提供新的角度:类淋巴系统对神经毒性蛋白清除效率的差异可能部分解释了不同患者认知减退速度的差异。rs162009可能是PD患者类淋巴系统效率与认知功能进展速度遗传标记物。