【摘 要】
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基于各种有机、无机的纳米药物递送系统在癌症靶向治疗和其他方面研究中获得越来越多的关注并在实际中被广泛应用。在药物递送领域的研究中,与有机纳米材料相比,无机纳米材料具有更加易于控制、修饰和联合治疗等优势。更重要的是,无机纳米材料中的多组分“核-壳”结构可以通过修饰不同的基团实现多功能特性,因此“核-壳”结构纳米复合物在药物靶向递送、生物医学成像以及精确治疗等领域具有重要的应用价值。同时多组分“核-壳
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基于各种有机、无机的纳米药物递送系统在癌症靶向治疗和其他方面研究中获得越来越多的关注并在实际中被广泛应用。在药物递送领域的研究中,与有机纳米材料相比,无机纳米材料具有更加易于控制、修饰和联合治疗等优势。更重要的是,无机纳米材料中的多组分“核-壳”结构可以通过修饰不同的基团实现多功能特性,因此“核-壳”结构纳米复合物在药物靶向递送、生物医学成像以及精确治疗等领域具有重要的应用价值。同时多组分“核-壳”型纳米材料已被广泛研究并应用于生物成像、传感系统、生物催化和药物递送等领域。铁死亡是于2012年被发现的一种有潜在应用价值的细胞死亡途径。它绕过了细胞凋亡,克服了肿瘤的多药耐药性。基于这种新发现的细胞死亡途径,我们制备了负载索拉非尼（Sor）并具有p H和氧化还原双响应的多功能磁性纳米粒子（FMMHG/Sor）用于癌症的铁死亡治疗。FMMHG/Sor纳米粒子以Fe3O4为核心实现磁靶向效果并为铁死亡提供了足够的亚铁离子。介孔有机硅（MON）被覆盖在Fe3O4核心的表面,形成"核壳"状结构。MON中包含具有氧化还原响应的二硫键,在MON的介孔中负载Sor协同诱导铁死亡。Mn O2壳层结构随后被修饰在MON的表面用于封闭介孔,并且Mn O2在低p H下可将H2O2分解成O2,以促进药物释放。葡萄糖氧化酶（GOD）和透明质酸（HA）最后修饰到纳米粒子上。其中GOD能够催化体内葡萄糖变为H2O2,H2O2可以与Fe2+反应生成大量羟基自由基（·OH）,即芬顿反应。·OH协同Sor通过抑制GPX4的表达诱发铁死亡。透明质酸（HA）保护纳米粒子不被免疫系统清除,并且研究表明HA可以靶向肿瘤细胞表面的CD44。材料表征结果显示,FMMHG/Sor的平均粒径为120nm左右,各成分均被良好地加载到纳米粒子上。此外,本论文以A549细胞模型对FMMHG/Sor纳米药物进行了细胞学评价和体内抗肿瘤治疗评估。结果表明FMMHG/Sor纳米药物对肿瘤部位有磁靶向效应并对癌细胞有主动靶向性。FMMHG/Sor纳米药物在肿瘤部位微酸性环境下能够释放Sor并诱发癌细胞铁死亡,有效地杀伤肿瘤细胞。最后,对FMMHG/Sor纳米药物进行体内抗肿瘤治疗评估,结果显示,FMMHG/Sor更容易在肿瘤部位附近聚集,辅助磁铁实现了更好的治疗效果。另外,肿瘤组织切片中出现了显著的铁死亡表型特征,而正常组织切片中未显示出损伤。
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