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第一部分神经导航重复经颅磁刺激精准靶向视觉皮层快速抗抑郁效应研究背景:重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）在抑郁症（major depressive disorder,MDD）临床治疗中的疗效个体差异较大,神经导航有助于rTMS精准定位并提高其抗抑郁疗效。视觉皮层（visual cortex,VC）参与了MDD病理生理过程,或可作为rTMS刺激新靶区。目的:探究神经导航rTMS精准靶向刺激VC的抗抑郁疗效及安全性。方法:本研究设计了一项随机、双盲、假治疗对照试验,利用视觉外部时间感知任务态功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,f MRI）确定个体化rTMS刺激靶点坐标,以左侧V1区作为标准化治疗及假治疗靶区,通过近红外导航系统精准靶向刺激位点,继而对MDD患者分别施以连续5天的个体化/标准化VC-rTMS治疗及假治疗。研究共纳入32名正常对照（normal control,NC）及90名MDD患者,采用多维度神经心理量表对受试进行情绪状态、社会心理及认知功能测评;治疗过程中详细询问并记录患者不良反应,以评估VC-rTMS治疗安全性。结果:（1）与基线期相比,三组患者24项汉密尔顿抑郁评定量表（24-item Hamilton Depression Rating Scale,HAMD-24）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale,HAMA）、贝克自杀意念量表中文版—最近一周（Beck Scale for Suicide Ideation-Chinese version-Current,BSI-CV-C）、抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale,SDS）、焦虑自评量表、贝克绝望量表等情绪状态评分及HAMD-24因子分显著降低。多因素重复测量方差分析及线性混合模型结果显示,治疗期间,时间与分组间的交互效应可影响HAMD-24评分（重复测量方差分析:F=2.811,p=0.024;线性混合模型:F=5.53,p=0.005）,且该效应在4周随访期间持续存在（线性混合模型:F=4.22,p=0.016）。（2）治疗结束后,HAMD-24总分及其认知障碍、阻滞及绝望感因子分减分率在三组间存在显著差异（HAMD-24:F=6.612,p=0.002;认知障碍因子分:F=8.301,p＜0.001;阻滞因子分:F=14.657,p＜0.001;绝望感因子分:F=5.484,p=0.006）,事后分析发现上述差异主要来源于个体化或标准化治疗组与假治疗组间的比较,个体化组仅在阻滞因子分减分率上显著高于标准化组（p=0.009）。（3）MDD患者在VC-rTMS治疗期间仅诉有轻度头痛、头晕、乏力、嗜睡及面部感觉异常等不良反应,但均可耐受,无人因此退出试验;三组间各项不良反应发生人数无显著差异。结论:VC-rTMS抗抑郁治疗安全、有效、可行,或可成为临床抗抑郁治疗发展的新方向。第二部分神经导航重复经颅磁刺激视觉皮层抗抑郁疗效生物标记物研究第一节血浆环状RNA DYM对重复经颅磁刺激视觉皮层抗抑郁疗效的预测价值研究背景:环状RNA DYM（circular RNA DYM,circDYM）在MDD患者血浆中呈显著低表达,其可通过海绵吸附机制降低小分子RNA-9表达水平,进而提高下游蛋白HECT E3泛素蛋白连接酶1的表达,加强热休克蛋白90泛素化,最终抑制小胶质细胞活化,改善模型鼠抑郁样行为。目的:在MDD独立样本中验证血浆circDYM表达水平,探索神经导航VC-rTMS治疗前后circDYM的表达变化,阐明血浆circDYM可否作为VC-rTMS抗抑郁疗效生物标记物。方法:研究共纳入32名NC及73名MDD患者,其中个体化组、标准化组及假治疗组人数分别为24人、28人及21人。NC于入组后接受空腹静脉血采集,MDD患者于基线期及治疗结束后接受两次血液样本采集,利用实时聚合酶链反应对血浆circDYM表达水平进行检测。结果:（1）MDD患者基线期血浆circDYM与NC相比呈显著低表达（z=-2.785,p=0.005）。（2）个体化及标准化治疗后,患者血浆circDYM水平显著升高（个体化组:t=-2.420,p=0.025;标准化组:t=-2.998,p=0.006）,与NC组间无统计学差异。而假治疗后患者血浆circDYM水平呈进一步降低趋势,显著低于标准化治疗后患者血浆水平（校正H=3.418,p=0.004）及NC水平（校正H=-2.783,p=0.032）。（3）MDD患者基线期血浆circDYM表达水平与HAMD-24总分、认知障碍因子分及BSI-CV-C评分呈显著正相关（HAMD-24:r=0.267,p=0.026;认知障碍因子分:r=0.239,p=0.046;BSI-CV-C:r=0.252,p=0.036）。（4）基线期血浆circDYM识别MDD的敏感度为84.38%,受试者工作特征（receiver-operating characteristic,ROC）曲线下面积（aera under curve,AUC）为0.671。此外,基线期circDYM预测标准化VC-rTMS治疗反应及4周随访期恢复情况的AUC分别为0.706及0.799。结论:本研究证实circDYM在MDD患者血浆中呈显著低表达,其对于MDD识别的敏感度较高;此外,基线期circDYM表达水平可有效预测标准化VC-rTMS近、远期疗效,且于VC-rTMS治疗后显著升高,支持了circDYM作为生物标记物在MDD识别及VC-rTMS抗抑郁疗效预测中具有较高价值。第二节成纤维细胞生长因子9作为抑郁症诊断及重复经颅磁刺激视觉皮层抗抑郁疗效的生物标记物研究背景:尸检脑组织研究发现,成纤维细胞生长因子9（fibroblast growth factor 9,FGF9）在MDD患者多个脑区内的表达量显著增加。动物实验进一步证实,抑制抑郁模型鼠海马FGF9表达可有效发挥抗焦虑作用,提示该蛋白分子参与了MDD病理生理过程。目的:测定VC-rTMS治疗前后血清FGF9表达变化,探究FGF9作为MDD诊疗标记物的潜在价值。方法:利用酶联免疫吸附试验（Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）,对NC基线期以及个体化组、标准化组、假治疗组患者治疗前后血清FGF9表达水平进行检测,最终纳入统计分析的NC及三组患者数量分别为30人、24人、26人及23人。结果:（1）MDD患者血清FGF9相较NC呈显著高表达（t=5.116,p＜0.001）。（2）个体化治疗后MDD患者血清FGF9表达显著减少（t=3.062,p=0.006）,而标准化及假治疗后MDD患者血清FGF9表达变化无统计学意义。（3）VC-rTMS治疗后,有效组患者血清FGF9表达水平显著降低（t=3.856,p＜0.001）,而无效组FGF9水平则未见明显改变。（4）MDD患者基线期血清FGF9表达水平与HAMA及SDS评分间具有显著相关（HAMA:r=-0.272,p=0.023;SDS:r=-0.288,p=0.016）。（5）个体化VC-rTMS治疗前后FGF9表达变化值与HAMA减分值间呈显著正相关（r=0.494,p=0.027）。（6）基线期FGF9表达水平在MDD患者识别中的AUC为0.739,并伴有较高特异性（特异度=0.767）。结论:MDD患者基线期血清FGF9呈显著高表达,其水平可反映患者负性情绪严重程度,且对于MDD识别具有较高的准确度及特异性;个体化VC-rTMS治疗后FGF9水平显著下调,并与患者的焦虑症状改善有关,提示该蛋白分子或可作为MDD诊断及VC-rTMS抗抑郁疗效评估的潜在生物标记物。第三节抗凝血酶III作为抗抑郁疗效的生物标记物研究——基于蛋白组学研究背景:高通量蛋白组学可对生物体内全套蛋白表达、功能及相互作用进行全面而整体地分析,常被用于疾病诊疗生物标记物研究。目的:采集MDD极端性状患者蛋白组学数据,筛选与MDD病理特征有关的差异表达蛋白作为候选蛋白,对后者在VC-rTMS治疗前后的表达变化进行分析,评价其对于抗抑郁疗效的评估及预测效能。方法:研究以7名MDD极端性状患者及7名NC作为发现队列,分别利用生物信息学及机器学习方法对符合要求的目标蛋白进行筛选,并于发现队列及验证队列中对筛选出的候选蛋白表达水平进行验证。随后利用ELISA完成对24名个体化组、27名标准化组及23名假治疗组患者治疗前后血浆候选蛋白表达变化的检测。结果:（1）本研究利用生物信息学及机器学习方法共获得5种候选蛋白,其中C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、抗凝血酶III（antithrombin III,ATIII）、间-alpha-胰蛋白酶抑制剂重链H4（inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H4,ITIH4）及维生素D连接蛋白（vitamin D binding protein,VDB）4种蛋白通过双重验证后被纳入后续分析。（2）个体化治疗后,患者ATIII、ITIH4及VDB血浆表达水平显著降低（ATIII:t=5.586,p＜0.001;ITIH4:t=2.893,p=0.008;VDB:t=2.955,p=0.007）;标准化治疗后,全部4种候选蛋白在MDD患者血浆中的表达量均显著降低（CRP:t=3.298,p=0.003;ATIII:t=4.523,p＜0.001;ITIH4:t=4.589,p＜0.001;VDB:t=3.029,p=0.005）;反之,假治疗后,MDD患者血浆中4种蛋白表达水平无显著改变。（3）个体化治疗前后血浆ATIII表达变化值与HAMD-24及Stroop C评分变化值之间存在显著相关（HAMD-24:r=0.509,p=0.016;Stroop C:r=-0.599,p=0.003）。（4）个体化治疗后ATIII水平在评估VC-rTMS治疗反应及预测随访期间恢复情况的AUC分别为0.875及0.828。（5）标准化治疗组基线期血浆ATIII水平在预测MDD患者治疗反应及4周恢复情况中的AUC分别为0.771及0.736。（6）基线期ATIII表达水平可有效预测HAMD-24在治疗期间的评分（t=2.41,p=0.020）;基线期ATIII表达水平及其治疗前后变化值可共同预测随访期间HAMD-24评分（基线期ATIII:t=2.34,p=0.024;ATIII变化值:t=2.35,p=0.023）。结论:ATIII在VC-rTMS治疗后表现为蛋白水平的显著下降,且其表达变化与个体化治疗后患者的临床症状改善有关。此外,ATIII在近、远期抗抑郁疗效评估及预测中具有较高效能,提示该蛋白或可作为反映MDD治疗效应的生物标记物。第四节抑郁症识别及重复经颅磁刺激视觉皮层抗抑郁疗效评估及预测的联合生物标记物研究背景:支持向量机模型作为机器学习中的经典二分类模型,可通过整合多维度数据实现对MDD的联合识别及对抗抑郁疗效的联合估测。目的:揭示联合生物标记物在MDD识别及VC-rTMS抗抑郁疗效评估及预测中的价值。方法:采用支持向量机模型对前文中所筛选出的MDD候选标记物进行整合分析,模型以总样本的80%作为训练集,以另外20%作为测试集。结果:（1）circDYM、FGF9、CRP、ATIII、ITIH4及VDB标记物组合对于MDD识别的准确度可达91.92%。（2）个体化组基线期circDYM及ATIII联合预测5天治疗反应及4周随访期内恢复情况的准确度分别为82.61%及86.96%;治疗后circDYM及ATIII联合评估及预测rTMS近、远期疗效的准确度分别为95.24%及85.71%。（3）标准化组基线期circDYM及ATIII联合预测治疗反应及恢复情况的准确度分别为92.00%及80.00%,治疗后二者联合估测MDD患者近、远期治疗效应的准确度分别为81.82%及95.45%。结论:circDYM、FGF9、CRP、ATIII、ITIH4及VDB标记物组合可有效识别MDD患者,而circDYM联合ATIII在VC-rTMS抗抑郁疗效评估及预测中具有较高效能,支持了上述标记物组合在MDD筛选及疗效估测中的临床价值。