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第一部分紫杉醇-奥曲肽偶联物靶向性和有效性的评估目的：构建人卵巢癌紫杉醇耐药细胞裸鼠移植瘤模型,观察紫杉醇-奥曲肽偶联物在体模式下的靶向性和有效性。方法：1.建立裸鼠卵巢癌A2780/Taxol移植瘤模型。2.裸鼠成瘤后第1、8、15日尾静脉注射药物[紫杉醇组(PTX)：紫杉醇150nmol/kg；奥曲肽组(OCT)：奥曲肽150nmol/kg;联用组(PO)：紫杉醇150nmol /kg+奥曲肽150nmol/kg;偶联物组(POC)：紫杉醇-奥曲肽偶联物150nmol/kg;对照组(Control):尾静脉注射0.1m1生理盐水]。3.尾静脉注射荧光标记的偶联物(FITC-POC, 150nmol/kg)后0.5h、8h、24h、72h活体成像系统下观察药物靶向性。4.末次给药后一周处死裸鼠,测量瘤体体积和重量,计算药物治疗的抑瘤率。5.HE染色观察移植瘤及荷瘤小鼠肝、肾、脾和尾等各器官形态学改变。结果：1.入选实验裸鼠均在接种后10天成瘤(约1cm3),各实验组裸鼠均未观察到精神萎靡、活动迟缓及腹泻等情况。2.紫杉醇-奥曲肽偶联物的靶向性良好,8h肿瘤内药物浓度呈现明显的浓聚,24h达到高峰。3.紫杉醇-奥曲肽偶联物可以抑制移植瘤生长,给药组瘤重、瘤体积均低于对照组(P<0.05),且POC组明显低于PTX、OCT口PO组(P<0.05)。4.HE染色见成瘤组织符合人卵巢癌形态学特征,各实验组均可见不同程度肿瘤组织内坏死、炎性细胞浸润及纤维化形成,伴少量细胞核固缩、裂解,说明肿瘤组织生长受到抑制。其中PO及POC组效应较其他组明显。此外,各实验组裸鼠肝、肾、脾等器官未见明显改变,且尾部无静脉炎样改变,说明紫杉醇-奥曲肽偶联物对卵巢肿瘤外组织毒性低。结论：POC对卵巢癌组织靶向性良好,可以有效抑制A2780/Taxol裸鼠移植瘤的生长。第二部分紫杉醇*奥曲肽偶联物逆转紫杉醇耐药机制分析目的：在第一部分实验结果的基础上,进一步研究POC对移植瘤组织SSTR2、MDR1、VEGF、MMP-9、α微管蛋白和βⅢ微管蛋白mRNA和蛋白表达的影响,探讨其靶向治疗作用的可能机制。方法：1.免疫组化法检测移植瘤组织SSTR2亚型的分布及表达。2.Real-time PCR法分别检测移植瘤组织SSTR2、MDRK VEGF、MMP-9、Tubala和Tubp3 mRNA表达情况。3.Western Blot法分别检测移植瘤组织SSTR2、MDR1、VEGF、MMP-9、α微管蛋白和βⅢ微管蛋白的蛋白表达情况。结果：1.免疫组化检测显示,移植瘤组织SSTR2表达呈阳性,主要分布于包膜及胞浆。2.Real-time PCR检测显示,各给药组SSTR2 mRNA表达均高于对照组,而MDR1、VEGF、MMP-9、Tubala和Tubβ3 mRNA均低于对照组(P<0.05),其中POC组SSTR2表达高于PTX、OCT和PO组,而MDR1、VEGF、MMP-9、 Tubαlα和Tubβ3表达均低于PTX、OCT和PO组(P<0.05)。3.WestemBlot检测显示,各给药组SSTR2蛋白表达均高于对照组,而MDR1、 VEGF、MMP-9、a微管蛋白和βⅢ微管蛋白均低于对照组(P<0.05),其中POC组SSTR2表达高于PTX、OCT和PO组,而MDR1、VEGF、MMP-9、a微管蛋白和βⅢ微管蛋白表达均低于PTR1、OCT和PO组,与mRNA检测结果相一致(P<0.05)。结论：POC的抑瘤机制可能为上调SSTR2的表达,以及下调MDR1、α微管蛋白、βⅢ微管蛋白、VEGF和MMP-9的表达。