血浆IL-17A与LncRNA MCM9在预警ARDS发生中的作用研究

来源 :中国人民解放军陆军军医大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:ZHANGYJ000
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研究背景:急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是由肺内原因和/或肺外原因引起的,以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征,其因高发病率及死亡率而备受人们关注[1]。尽管β2-受体激动剂、他汀类药物、单克隆抗体(抗肿瘤坏死因子)和肿瘤坏死因子融合蛋白等药物治疗对ARDS有效果,它仍然是一种危及生命的复杂疾病。而机械通气、体外膜肺(ECMO)、连续性肾脏替代治疗(CRRT)等器官支持技术的发展并不能有效改善ARDS的死亡率[2-4]。近年来大量的研究表明通过了解生物标志物,探索其在ARDS发生、发展中的作用,有望早期识别ARDS,尽早给予合理治疗,可能会降低ARDS的病死率,同时结合生物标志物可以对ARDS的治疗提供理论依据。这些生物标志物包括基因组学、代谢组学、炎症相关标志物、内皮细胞相关标志物等。目前大多数学者认为ARDS的本质是过度的炎症反应损伤肺泡上皮、毛细血管及肺实质,导致肺泡-毛细血管膜通透性增加,从而引起肺水肿、肺泡内透明膜形成和难以纠正的低氧血症。血浆、肺泡灌洗液中促炎细胞因子和抗炎细胞因子的异常与ARDS的发生、严重程度及预后密切相关,炎症因子可以作为ARDS的生物标志物。但炎症介质在预测高危人群是否发展为ARDS中的作用尚不明确[5-7]。ARDS的常见危险因素包括脓毒症、严重创伤、脓毒性休克、误吸、肺炎等,但拥有这些危险因素的大多数人并没有发展成ARDS。越来越多的证据提示部分存在高危因素的患者可能更容易发展为ARDS,进一步研究发现遗传因素在ARDS的发生发展中起着重要作用。其中LncRNA是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA,它在表观遗传、转录和转录后水平都发挥广泛的调控作用,也有部分研究表明LncRNA与ARDS的疾病进展相关,但仍需进一步的研究[8,9]。因此我们从炎症反应和LncRNA这两个方面入手,以期找到相应的生物标志物,预测ARDS的发生或预后,对ARDS的深入研究提供帮助。目的:探讨TNF-α等五种炎症因子及LncRNA对ARDS的预测作用。研究方法:1.应用流式细胞仪对入组患者血浆中可溶性蛋白(TNF-α、IL-6、IL-10、IL-17A、IL-33)进行同步定量检测,结合临床数据,使用Logistics回归分析,建立ARDS的预警模型,并行ROC曲线予以验证。2.运用Arraystar人类LncRNA芯片(V5)技术发现ARDS患者与高危组患者血浆LncRNA的差异,行荧光定量PCR予以验证。研究结果:1.ARDS组患者APACHE II评分、LIPS评分、气管插管率、PCT、CRP均高于高危组,而氧合指数、Glasgow评分、血浆总蛋白、白蛋白均低于高危组(p<0.05),性别、年龄等一般情况无差异。2.ARDS和高危组患者血浆TNF-α、IL-6、IL-10、IL-17A及IL-33水平明显高于对照组,ARDS组IL-17A水平低于高危组(p<0.05)。3.血浆IL-17A与LIPS评负相关(r=-0.343,p=0.043),与氧合指数正相关(r=0.429,p=0.01)。Logistic回归分析及ROC曲线分析结果表明血浆IL-17A可以作为高危患者进展成为ARDS的预警指标,其他炎症因子无预测作用。炎症因子不能预测ARDS及高危患者的临床结局。4.在微阵列中检测到23427个LncRNA,与高危组患者相比,ARDS组上调基因5108个,下调基因5690个,11629个基因表达不显著。其中115个上调基因及157个下调基因在内的共372个LncRNA表达具有统计学差异(p<0.05)。5.基因本体(Gene Ontology)通路分析表明这些不同表达的基因与主要组织相容性复合体-2(MHC-2)的激活、DNA重组、DNA特异性结合、细胞因子的分泌、甲基化及血小板的形成等密切相关6.ARDS组患者血浆LncRNA MCM9表达明显高于高危组(p<0.05),提示LncRNA MCM9可能与ARDS的发生相关,有可能作为ARDS的生物标志物,预警ARDS的发生。结论:1.血浆炎症因子的异常表达与ARDS的发病相关,ARDS高危患者中血浆IL-17A水平的异常可能成为预警ARDS发生的生物标志物,但无法预测其预后。2.血浆LncRNA可能作为ARDS的生物标志物,其中LncRNA MCM9可能预警ARDS的发生。
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