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目的:2型糖尿病已成为发病率逐年增长的,对公共健康有重大影响的全球性疾病。长期高血糖累及大血管及微血管造成了全身多器官系统的功能障碍,是其高死亡率的重要危险因素。血管舒张功能障碍,作为糖尿病血管病变早期表现,影响血管张力和结构的调节。血流动力学,由血管前后负荷、血管收缩与舒张力、血管兴奋性等因素决定,在糖尿病血管疾病的病理生理学中起着重要的作用。因此,了解和改善血流动力学及血管内皮功能障碍是预防糖尿病血管并发症的重点。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)-2抑制剂是通过增加尿排泄糖发挥降糖作用的一种新型降糖药物。本研究通过对2型糖尿病患者动脉血流速度等指标的临床研究,以及构建糖尿病模型鼠和体外动脉环组织培养等方式,观察该药对2型糖尿病血流动力学及血管内皮功能的影响。方法:1、临床研究:将59例2型糖尿病患者随机分为试验组(33例)和对照组(26例)。在原治疗方案及护理基础上,试验组给予达格列净(10mg,每天1次),对照组给予阿卡波糖(50mg,每天3次),持续治疗12周。观察两组患者治疗前后的临床血尿化验指标,心脏、脑血管及下肢动脉的血流速、阻力指数等指标。2、体外实验:应用血管环组织培养技术探究SGLT-2抑制剂预处理对高糖条件下血管活性的影响。应用Myograph技术检测离体血管环的收缩及舒张功能改变,使用高钾(KCL)、苯肾上腺素(PHE)诱导血管收缩反应,乙酰胆碱(ACh)、硝普纳(SNP)诱导血管舒张反应(内皮依赖性和非依赖性)。3、模型实验:建立2型糖尿病小鼠模型,在体研究糖尿病血管损伤基础上SGLT-2抑制剂干预对血管舒张功能的影响。结果:1、临床研究结果:研究过程中,共5例退出(试验组3例,对照组2例),最终纳入观察54例。两组药物均有降糖作用,且无显著差异。达格列净能够使体质指数降低0.8kg/m~2及腰臀比降低0.02(P<0.05),血浆甘油三酯下降31.4%、肝转氨酶水平平均下降5.4U/L(P<0.05)。与对照组相比,试验组人群治疗后肾小球滤过率平均高5.8 ml/min/1.73m~2,血肌酐低4.6μmmol/L;与其相一致的是,尿β2-微球蛋白、ACR以及24小时尿蛋白及微量白蛋白排泄率下降,表明达格列净能够延缓肾功能衰竭的进展,对肾脏功能具有保护作用。对于血流动力学指标,两组干预治疗患者心脏超声LVEF均有不同程度升高,且达格列净治疗后升高幅度更大,为3.4%。试验组患者股动脉、胫前动脉及足背动脉血流速降低(P<0.05),各动脉的阻力指数未见明显差异。表明达格列净对心功能及下肢动脉血流动力学的改善,但对大脑动脉血流无明显影响。亚组分析中,对于重度肥胖组患者,达格列净对LVEF的提高及股动脉血流动力学的改善更为显著。达格列净对足背动脉血流的改善,在Hb A1c更高组及超重组中更显著,且与血浆甘油三酯水平的变化呈正相关,影响程度最高,糖化血红蛋白变化对足背动脉血流速的变化影响最小。2、体外干预实验结果:高糖(25mmol/L)条件下培养主动脉环12小时选择性抑制小鼠离体胸主动脉环ACh诱导的内皮依赖性舒张功能,对血管收缩功能无明显作用。三种药物达格列净(0.5-1-5μM)、卡格列净(1-5-10μM)及恩格列净(0.5-1-5μM)的不同浓度预处理均能保护内皮依赖性血管舒张功能,三种药物之间无差异,对SNP诱导的平滑肌舒张功能无影响。3、模型干预实验结果:在2型糖尿病小鼠模型中,三种SGLT-2抑制剂治疗8周能够减弱内皮依赖性舒张功能损伤,并且具有降低血糖和减缓糖尿病早期的体重下降作用。结论:SGLT-2抑制剂可能通过改善脂代谢,恢复动脉血管内皮依赖性舒张功能来改善2型糖尿病的心脏及下肢循环的血流动力学,从而延缓糖尿病血管并发症的发生和发展。