【摘 要】
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【研究背景】在法医病理学实践中,将胰岛素过量确定为死亡原因具有较大挑战性。因为胰岛素过量案件隐匿性强、尚无特异性组织病理学发现,目前主要通过案情调查和胰岛素毒物分析检测辅助诊断胰岛素过量死亡,但由于胰岛素死后生化改变使得胰岛素检测的稳定性和可行性尚不足,因此,胰岛素过量的法医病理学检验迫切需要找到稳定的分子标记物和可靠的替代检材。本研究在课题组前期研究的基础上,初步探究血清、脑脊液中m Glu R
【基金项目】
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科技部,国家重点研发计划项目,法医学与痕迹学基础理论及死伤鉴定关键技术研究之子课题:弥漫性轴索损伤和胰岛素中毒脑损伤特异性指标筛选及法医诊断研究（2018YFC0807203-4）；
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【研究背景】在法医病理学实践中,将胰岛素过量确定为死亡原因具有较大挑战性。因为胰岛素过量案件隐匿性强、尚无特异性组织病理学发现,目前主要通过案情调查和胰岛素毒物分析检测辅助诊断胰岛素过量死亡,但由于胰岛素死后生化改变使得胰岛素检测的稳定性和可行性尚不足,因此,胰岛素过量的法医病理学检验迫切需要找到稳定的分子标记物和可靠的替代检材。本研究在课题组前期研究的基础上,初步探究血清、脑脊液中m Glu R4（glutamate receptor metabotropic 4）、PEX1（peroxisomal biogenesis factor 1）、PEX5（peroxisomal biogenesis factor 5）作为胰岛素过量体液分子标记物的潜在价值及上述分子进入血清、脑脊液中的机制,以及初步评估血清、脑脊液、玻璃体液、心包液和尿液中胰岛素、C肽和葡萄糖检测的可行性。【目的】1.研究胰岛素过量致低血糖脑损伤大鼠的血清、脑脊液中m Glu R4、PEX1、PEX5的变化规律并初步评估血清、脑脊液中上述分子作为胰岛素过量体液分子标记物的潜在价值;2.研究胰岛素过量致低血糖脑损伤大鼠的脑含水量的变化规律及初步分析m Glu R4、PEX1、PEX5进入血清、脑脊液的可能途径;3.研究未使用胰岛素死亡的非糖尿病患者死后血清、脑脊液、玻璃体液、心包液、尿液中胰岛素、C肽、葡萄糖的表达规律并初步评估上述体液检测胰岛素、C肽、葡萄糖的可行性。【方法】1.实验分组为对照组、急性胰岛素过量组、复苏24小时组、复苏7天组。将成年雄性Sprague Dawley大鼠,参考Auer的方法并对模型进行部分改良,构建胰岛素过量致低血糖脑损伤大鼠模型。2.通过酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测大鼠的血清、脑脊液中m Glu R4、PEX1、PEX5的含量,通过免疫组织化学验证大鼠脑组织m Glu R4、PEX1、PEX5的表达情况;通过苏木素-伊红染色和各部位脑组织含水量检测来评估大鼠脑部脑水肿情况,通过GFAP的免疫组织化学染色初步分析m Glu R4、PEX1、PEX5进入血清、脑脊液的可能途径。3.通过化学发光微粒子免疫检测法（Chemiluminescence microparticle immunoassay,CMIA）检测未使用胰岛素死亡的非糖尿病患者的死后血清、脑脊液、玻璃体液、心包液、尿液中胰岛素、C肽、葡萄糖的表达量,初步评估血清、脑脊液、玻璃体液、心包液和尿液中胰岛素、C肽和葡萄糖检测的可行性。【结果】1.m Glu R4:血清中,急性组、复苏24小时组相较于对照组表达量降低;脑脊液中,复苏24小时组、复苏7天组相较于对照组表达量升高。PEX1:血清中,急性组、复苏24小时组相较于对照组表达量升高;脑脊液中,急性组、复苏24小时组及复苏7天组相较于对照组表达量升高。PEX5:血清中,急性组、复苏24小时组相较于对照组表达量升高;脑脊液中,复苏24小时组相较于对照组表达量升高。2.组织病理学和脑含水量检测证实:急性组和复苏24小时组大鼠脑水肿显著。GFAP的免疫组织化学染色显示:星形胶质细胞有损伤,以小血管附近的棘突和星形胶质细胞足损伤为特征,第三脑室周围区域也观察到相似变化,初步表明胰岛素过量大鼠血脑屏障存在损伤,m Glu R4、PEX1、PEX5可能借此排入血清、脑脊液。3.未使用胰岛素的非糖尿病死者死后血清、心包液样本中胰岛素水平均低于检测限或位于临床血清参考值范围较低的位置,脑脊液、玻璃体液中胰岛素水平大多低于检测限或位于检测限附近;血清、脑脊液、玻璃体液、心包液及尿液中平均胰岛素/C肽摩尔比值均小于1.0;各体液中葡萄糖水平波动较大。【结论】1.本研究初步证明,血清、脑脊液中m Glu R4、PEX1、PEX5水平有成为胰岛素过量的诊断标志物的潜在价值。2.低血糖脑损伤会导致较为严重的脑水肿和血脑屏障的损伤,这可能是血清、脑脊液中上述分子发生变化的机制。3.死后血清、脑脊液、玻璃体液及心包液中胰岛素、C肽及胰岛素/C肽比值的测定对于胰岛素过量案件的诊断具有较大价值,死后各体液中葡萄糖浓度波动较大,诊断价值较小。
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