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研究背景与目的泪腺肿瘤是临床上较常见的眼眶疾病之一,约占眼眶肿瘤的7%-13%,其中上皮性肿瘤约占泪腺肿瘤的70%。因具有眼突、眼球受压向内下方移位、上睑肿胀、部分患者可出现视物模糊和复视,恶性肿瘤患者更有持续性疼痛等临床表现,严重影响患者外观与日常生活。良性肿瘤易复发和恶变;恶性肿瘤易早期侵袭转移,10年生存率不足20%。所以近年来,随着分子生物学的发展,寻找新的影响泪腺上皮性肿瘤预后的分子生物学指标成为临床研究的重要课题之一,这对疾病预后的预测并给予针对性治疗,改善预后具有重要意义。环氧合酶(Cyclooxygenase,COX)是花生四烯酸转化为前列腺素过程的重要限速酶,分为两种亚型,即:COX-1,COX-2。COX-1在多数正常组织中表达,其m RNA及蛋白在人体组织中相对恒定,在维持组织和细胞的正常生理功能中发挥作用。COX-2在正常人体组织中极少表达或不表达,近些年来,研究发现COX-2在多数肿瘤中都具有高的阳性率,COX-2通路生成的前列腺素(prostaglandin,PG)在致癌过程中有重要作用。COX-2被认为可以通过影响肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭、转移及血管生长而促进多种肿瘤的发生发展,这些肿瘤包括胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、涎腺肿瘤等,并影响着肿瘤的预后。基质金属蛋白酶-9(metalloproteninase-9)是MMPs家族成员之一,是一种钙锌依赖性蛋白。降解基底膜中的Ⅳ型胶原蛋白为其主要作用。肿瘤的侵袭和转移是多步骤的复杂过程,其中ECM的降解是其关键环节,基质金属蛋白酶家族(MMPs)是参与ECM降解的重要蛋白酶。由于Ⅳ型胶原是构成基底膜的重要组成部分,因此,MMP-9因为能降解基底膜的Ⅳ型胶原蛋白而被认为与肿瘤的浸润和转移有关。除此之外,在肿瘤侵袭转移过程中,MMP-9还可以促进新生血管形成。在大肠癌、胰腺癌研究中发现COX-2、MMP-9在通路上有着交互作用,共同参与肿瘤的发生、发展、侵袭转移,成为影响肿瘤预后的重要因素。但是二者在泪腺肿瘤中的表达在国内外文献中报道甚少。本研究采用免疫组织化学的方法检测了泪腺腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma,ACC)、多形性腺瘤(pleomorphic adenoma,PA)和瘤旁泪腺组织中COX-2、MMP-9的表达情况,观察其与泪腺上皮肿瘤临床预后的关系,为泪腺上皮肿瘤复发预测以及针对性治疗提供依据。1研究对象与方法1.1研究对象本研究收集2004年1月—2013年1月经郑州大学第一附属医院眼科手术治疗,病理科确诊且随访资料完整的泪腺上皮性肿瘤患者标本66例,其中泪腺多形性腺瘤37例,腺样囊性癌29例。另取8例瘤旁泪腺组织作为对照。泪腺多形性腺瘤组,男14例,女23例;年龄20-82岁,中位年龄45岁。泪腺腺样囊性癌组,男14例,女15例;年龄9-77岁,中位年龄47岁;其中腺样-管状型15例,实性型14例;所有肿瘤患者术前均未进行放、化疗。1.2研究方法采用免疫组织化学的方法检测了泪腺腺样囊性癌、多形性腺瘤和瘤旁泪腺组织中COX-2、MMP-9的表达情况。对所有患者均行电话随访或门诊复查,随访自手术之日作为起点,以肿瘤复发作为结局事件,记录随访结果。采用SPSS17.0统计软件对所得数据进行分析。临床标本COX-2、MMP-9表达的组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验,两者之间相关性采用spearman等级相关分析,与复发的关系分析采用连续性校正χ2检验,以P<0.05表示差异有统计学意义。2结果2.1 COX-2、MMP-9在瘤旁泪腺组织、多形性腺瘤、泪腺腺样囊性癌中的表达2.1.1 COX-2阳性表达主要位于肿瘤细胞的胞浆内,瘤旁泪腺组织中未见COX-2的阳性表达。COX-2在泪腺腺样囊性癌组及多形性腺瘤组中的阳性表达率分别为72.4%和32.4%,腺样囊性癌组阳性表达明显高于多形性腺瘤组,两组间差异具有统计学意义(Z=-3.671;P<0.05)。2.1.2 MMP-9阳性表达定位于肿瘤细胞的胞浆或胞核。瘤旁泪腺组织中未见MMP-9的阳性表达。MMP-9在泪腺腺样囊性癌组及多形性腺瘤组中的表达阳性率分别为65.5%和21.6%,腺样囊性癌组阳性表达明显高于多形性腺瘤组,两组间差异具有统计学意义(Z=-4.136;P<0.05)2.2 COX-2、MMP-9在泪腺上皮肿瘤中表达的相关性Spearman相关分析显示,在66例泪腺上皮肿瘤中,COX-2与MMP-9表达呈正相关(r=0.673;P<0.01)2.3.COX-2、MMP-9与泪腺肿瘤患者复发关系随访结果发现66例泪腺上皮肿瘤患者中,腺样囊性癌组复发17例,多形性腺瘤组复发5例,共复发22例,经连续性校正χ2检验,COX-2、MMP-9阳性者泪腺上皮性肿瘤的复发风险显著大于阴性者(P<0.05)。24例COX-2/MMP-9阳性者,复发17例,复发率达70.8%;30例COX-2/MMP-9阴性者有1例复发,复发率仅为3.3%。3结论(1)COX-2、MMP-9在瘤旁泪腺组织中均未见阳性表达,而在泪腺上皮性肿瘤中有较高表达,且腺样囊性癌组阳性表达明显高于多形性腺瘤组;(2)COX-2、MMP-9在泪腺上皮性肿瘤中的表达呈正相关。提示两者可能存在交互作用;(3)在泪腺上皮性肿瘤中,COX-2、MMP-9阳性表达患者复发风险显著大于阴性者,提示COX-2、MMP-9的表达与泪腺上皮性肿瘤的预后复发密切相关。