长期以来，乙型肝炎病毒(HBV)一直威胁着人类的健康，如果不能有效地预防或者治疗HBV感染，慢性乙型肝炎最终将发展为肝硬化，肝细胞癌(HCC)及肝相关的并发症，从而导致死亡。治疗慢性乙型肝炎的关键是抑制HBV DNA的复制或者抑制成熟HBV颗粒分泌后的持续性感染，目前用于临床治疗的药物主要有拉米夫定(3TC)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替比夫定(TBV)等核苷类药物。它们的作用机制都是通过作用于HBV DNA聚合酶来抑制HBV的复制，初期能够取得很好的治疗效果，但长期治疗很容易发生耐药性突变的现象。因此，寻找高效且不易引发耐药的新型抗HBV药物是新药研究的主要方向。　　 病毒是一类严格细胞内寄生的极小的微生物，其繁殖必须依赖于宿主细胞的细胞器、生理环境及能量，变细胞生化机制为己所用。热休克蛋白90(Hsp90)是细胞内的分子伴侣，在包括HBV在内的多种病毒复制周期中起到很重要的作用。Hsp90的抑制剂格尔德霉素(GM)可以抑制多种病毒的复制，具有广谱的抗病毒作用，由此我们认为该蛋白很有可能成为不针对病毒本身的新靶点。　　 由于GM本身成药性差，本论文对GM的17位进行改造，引入核苷结构，将GM与HBV DNA聚合酶抑制剂拉米夫定通过化学偶联得到新结构化合物TC-GM。首先测定了TC-GM对细胞和小鼠的毒性，接着测定TC-GM的抗HBV活性。结果表明，TC-GM对细胞和小鼠的毒性均较格尔德霉素有较大降低，并且对2.2.15细胞上清中和细胞内的HBV DNA均具有较好的抑制作用，但抑制作用不如3TC强。　　 为了研究TC-GM的作用机制，我们设计了一系列实验。首先采用荧光偏振模型检测到TC-GM与Hsp90能够结合，但结合能力要弱于GM与Hsp90的结合;接着分别采用ELISA法和细胞病变(CPE)法检测了TC-GM的抗病毒谱，结果显示，TC-GM对HIV-1、HSV-1和HSV-2、CoxB6等病毒的复制均具有抑制作用，但抗病毒活性较母体化合物3TC和GM有所降低;还进行了初步药代动力学研究，结果显示TC-GM在血液中酯酶作用下容易被水解，酯键发生断裂生成GM-GABA和3TC，两者可能各自以不同的抗病毒机制发挥作用。　　 本论文基于从宿主细胞中寻找抗病毒靶点的理念，通过对GM化学修饰得到全新化合物TC-GM。我们较系统地评价了TC-GM的成药性包括毒性、抗HBV活性、抗病毒谱和初步的药代动力学。TC-GM在能够降低毒性的同时能够保留抗病毒活性，提高水溶性、光学稳定性。这种药物设计理念能否成为新的抗病毒策略有待进一步研究。