论文部分内容阅读
乳腺癌(breast cancer,BC)是世界上第二大最常见的恶性肿瘤,是女性最常见的恶性肿瘤之一。世界卫生组织国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer,IARC)最新统计数据表明,2012年全球女性乳腺癌新发病例约168万,52万女性死于乳腺癌。在欠发达国家中,乳腺癌仍为女性癌症死亡的首要原因。乳腺癌的形成与发展过程与众多肿瘤相关因子表达异常和功能改变相关,深入研究这些肿瘤相关因子的功能和作用机制是发展乳腺癌早期诊断手段和开发靶向治疗药物的重要方法。微小RNAs(microRNAs,miRNAs)是一类长约18-25nt的小分子非编码RNA,在转录后水平调控其靶基因的表达。近年来众多研究表明,miRNAs在包括乳腺癌在内的多种肿瘤的发生发展中起着重要的调控作用。众多miRNAs在乳腺癌中异常表达,参与多种病理学过程,如肿瘤的发生、侵袭、转移、上皮向间质转化(EMT)、肿瘤干细胞的维持等。阐明miRNAs在乳腺癌中的作用机制对于我们治疗乳腺癌有很深远的意义。在本研究中,我们发现46对乳腺癌病人组织中miR-124表达量呈现下调趋势,并且miR-124在乳腺癌细胞中也呈低表达。我们利用MCF7、MDA-MB-231两种不同的乳腺癌细胞株构建了稳定表达miR-124的细胞株,发现过表达miR-124能够抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。裸鼠体内成瘤实验证实:miR-124能够抑制乳腺癌肿瘤生长和肿瘤新的血管生成。为了探讨miR-124抑制乳腺癌生长的分子机制,我们通过生物信息学方法,发现miR-124直接靶向癌基因AKT2(v-AKT murine thymoma viral oncogene homologue 2),过表达AKT2能够逆转miR-124对乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用。我们还发现,与癌旁组织标本相比,AKT2在乳腺癌病人肿瘤组织标本中的表达量呈现上调趋势,同时miR-124的表达量与AKT2的表达量呈现负相关性。综上所述,我们通过体内外实验证明miR-124通过直接靶向抑制癌基因AKT2来抑制乳腺癌的发生发展。本研究揭示了 miR-124对乳腺癌的抑制作用以及新的分子机制,为未来miR-124作为乳腺癌早期诊断和预后潜在分子标志物提供新的理论依据,也为开发miRNAs相关治疗药物提供新的思路。