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安全药理学研究是新药临床前评价的重要内容,主要是观察药物在治疗剂量或稍高于治疗剂量下对中枢神经、心血管和呼吸系统的影响,用来评价药物潜在的不良反应和治疗作用。植入式遥测系统是通过手术在动物体内埋植一个带发射功能的生物传感器,让动物在清醒状态下,利用体外接收装置可连续记录生理指标变化的检测方法。本课题利用Beagle犬对DSI公司的遥测系统进行了3Q验证,并观察了一种全新结构化合物QO-58lysine对犬心血管、呼吸系统的影响,为其进一步研究和开发提供了实验依据。第一部分植入式遥测系统的建立与验证目的:建立植入式遥测系统,并对其进行3Q验证。方法:通过手术将传感器埋植于Beagle犬体内,使用遥测采集系统记录并分析清醒Beagle犬在无束缚情况下的主要生理参数,采集24小时内实验数据作为背景资料,以特非那定做为阳性药物对系统进行验证。结果:清醒Beagle犬呼吸、血压、心电各项参数随昼夜节律呈现波动,排除多种因素干扰后,特非那定能够明显延长清醒Beagle犬的QTc间期。结论:特非那定30mg/kg对Beagle犬QTc参数影响明显,可以作为影响心电参数的阳性药物使用。第二部分QO-58lysine对清醒犬心血管和呼吸系统的影响目的:通过遥测系统监测QO-58lysine经灌胃给药后对清醒犬心血管、呼吸系统的影响,对其安全性作初步评价。方法:QO-58lysine分成5、10、20mg/kg三个剂量,分别给4只经3Q验证合格的植入式遥测动物模型(beagle犬),按照拉丁给药设计方案灌胃给药,采用DSI遥测系统连续记录给药前(0h)和给药后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h呼吸、血压、心电的变化,分析变化趋势,并与给药前的基础值进行比较,观察药物作用。结果:QO-58lysine在5、10、20mg/kg剂量下给药后连续观察12小时,与给药前采集基础数据比较,呼吸、心率、心电图等主要指标(ST时长、ST高度、QRS波宽、PR间期、QT间期、校准的QTcf)未见明显异常。10mg/kg剂量组在给药后6~12小时收缩压,20mg/kg剂量组舒张压、平均动脉压在给药后9~12小时下降明显,并呈现一定的时间和剂量依赖性。结论:QO-58lysine作为治疗抗癫痫、惊厥及外周神经病理性疼痛治疗药物,在起效剂量2倍以上存在的主要心血管不良反应为降低血压,对呼吸、心电等指标未见明显异常。