【摘 要】
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FK506（他克莫司）是一种多种链霉菌产生的23元大环内酯类免疫抑制剂。其能够广泛用于预防移植器官的排斥和自身免疫性疾病的治疗,从1994年获得FDA的批准在固体移植器官的应用到
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FK506（他克莫司）是一种多种链霉菌产生的23元大环内酯类免疫抑制剂。其能够广泛用于预防移植器官的排斥和自身免疫性疾病的治疗,从1994年获得FDA的批准在固体移植器官的应用到今天已经取得了明显的效果,逐步取代了环孢素的使用,并成为了世界上的畅销药之一。外源添加豆油的方法,能极大地促进大环内酯类的产量[29-31],尤其是能够有效提高FK506的产量[23-25]。本文中外加豆油到筑波链霉菌的发酵培养基中,产量提高了约88.8%,但是从分子内部角度揭示豆油对FK506高产的代谢机制研究未见文献报导,我们首次对这种高产机制进行深入研究。为了研究这种高产机制,采用比较蛋白组学和代谢组学两种组学结合的方法,综合分析胞内酶、代谢物和代谢途径这三个相关的方面。二维凝胶电泳对筑波链霉菌的总蛋白进行分离,总共有500多个蛋白点。这些蛋白点中,总共有77个蛋白点差异性表达,其中74个蛋白点在豆油添加的条件下有较高的水平,3个蛋白点有较低的水平,通过MALDI-TOF/TOF-MS鉴定这77个差异蛋白点,气相色谱-质谱仪测定了66种胞内代谢物,偏最小二乘法分析与FK506合成最相关的18种关键代谢物。蛋白质组和代谢组学的分析表明,外源添加的豆油作为补充碳源,不仅可以加强FK506前体代谢,而且能够强化与途径相关的转录调控,翻译和应激反应,表明了豆油为FK506合成提供了一个更好的胞内代谢环境。根据以上两种组学的综合分析,20种影响FK506合成的相关代谢物和前体添加到豆油培养基中进一步提高FK506的产量。其中,赖氨酸,柠檬酸,莽草酸和丙二酸能够极大地促进FK506产量和生物量。当添加0.01g/L丙二酸到豆油培养基时效果最好,生物量是12.4±0.4g/L,FK506产量达到165.05±3.6 mg/L。
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