【摘 要】
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阿尔茨海默病是威胁老龄人群的一类慢性进行性中枢神经系统退行性疾病.为观察阿尔茨海默病(AD)的两大致病相关基因——淀粉样前体蛋白(APP)基因和早老素-1(PS1)基因的高表达
【出 处】
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中国协和医科大学 北京协和医学院 中国医学科学院 清华大学医学部
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阿尔茨海默病是威胁老龄人群的一类慢性进行性中枢神经系统退行性疾病.为观察阿尔茨海默病(AD)的两大致病相关基因——淀粉样前体蛋白(APP)基因和早老素-1(PS1)基因的高表达及其直接后果β-淀粉样肽(A β)高度生成对人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y胆碱能功能的影响,探讨AD脑内A β与胆碱能变化的联系,以进一步认识AD的发病机理,本研究将携带野生型人APP基因的pCMV695质粒和携带野生型人PS1基因的pcDNA3.1-PS1质粒分别转染至人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y细胞中,稳定表达后根据APP蛋白表达量、PS1蛋白表达量和Aβ生成量筛选出功能蛋白A β高表达细胞株SH-SY5Y-APP和SH-SY5Y-PS1,测定高表达细胞株的M、N-乙酰胆碱受体结合及胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性,观察该细胞的胆碱能功能变化情况.实验发现,高表达人PS1的SH-SY5Y细胞未出现A β过度生成,提示野生型PS1高表达神经细胞与突变型PS1高表达相比,作为AD的细胞模型存在不足.高表达人APP的SH-SY5Y细胞A β生成量明显增加,并有数株细胞出现A β过度生成.在转染后高表达APP的SH-SY5Y-APP细胞中,与正常该细胞相比,当A β生成量为对照的2~2.6倍(即115~150pM)时,细胞M受体结合降低18.53~21.85%(P<0.05);当A β生成量为对照的1.9~2.6倍(即108~150pM)时,细胞α 7N受体结合与ChAT活性均未出现明显变化(P>0.05).未观察到明确的细胞毒性形态学改变.本研究提示,在APP基因高表达致A β过度生成的神经细胞中,pM级浓度的Aβ未产生细胞毒性而使M受体结合受抑,同时其α 7N受体结合与ChAT活性未受到抑制,提示AD脑内胆碱能功能障碍与A β产生增加有关,APP高表达和A β过度生成可能首先诱导M胆碱能受体介导的递质传递功能障碍.
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