【摘 要】
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低钠血症是肝硬化疾病的常见并发症,主要的治疗方法是限制水分摄入和注射高渗盐水。考尼伐坦、托伐普坦等AVP受体拮抗剂药物能够与肾集合管主要细胞V2受体结合,通过增加血浆中游离水的清除率增加血清钠浓度,进而治疗肝硬化。托伐普坦片是被批准用于治疗低钠血症的口服固体制剂,本课题以浙江大冢制药开发的托伐普坦片(商品名:Samsac?,苏麦卡,规格:15 mg)为参比制剂进行仿制研究,通过处方和制备工艺研究,
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低钠血症是肝硬化疾病的常见并发症,主要的治疗方法是限制水分摄入和注射高渗盐水。考尼伐坦、托伐普坦等AVP受体拮抗剂药物能够与肾集合管主要细胞V2受体结合,通过增加血浆中游离水的清除率增加血清钠浓度,进而治疗肝硬化。托伐普坦片是被批准用于治疗低钠血症的口服固体制剂,本课题以浙江大冢制药开发的托伐普坦片(商品名:Samsac?,苏麦卡,规格:15 mg)为参比制剂进行仿制研究,通过处方和制备工艺研究,使自制片各项质量指标与参比制剂一致。通过处方前研究,对参比制剂的性状、刻痕、含量、溶出度等进行考察,为自制片的研究提供参考。参考托伐普坦片的质量标准(标准号:YBH03332011)建立本研究质量分析方法。进行托伐普坦原料药和辅料的相容性研究,拟选用的各类辅料与原料药按比例混合,在高温(60℃±2℃)、高湿(90%±5%)和强光照(4500Lx±500 Lx)条件下进行试验。实验结果表明各种试验条件下产生的最大单杂<0.10%、总杂<0.50%,吸湿增重<5.00%,各辅料与托伐普坦相容性良好。进行制剂处方和制备工艺研究,以溶出曲线、含量均匀度、杂质为主要依据,确定出处方中主要辅料羟丙纤维素EXF(1.0 mg,1.15%),微晶纤维素PH102(15.0 mg,17.24%);湿法制粒机搅拌速率30 Hz、切割速率20 Hz,沸腾干燥机风机速率50 Hz、干燥温度50℃。进行连续三批小试制备(批量:1000片)并全检,质量检测结果表明片剂质量符合标准要求,批间差异小,筛选出的处方合理,制备工艺具有良好的稳定性。工艺放大(批量:10000片)后确定:预混时间8 min、压片机转速15~21 r/min,其他工艺参数均与小试研究相同。含量分析方法验证中线性范围0.010~0.204 mg/m L,专属性、系统适用性等符合要求,精密度和耐用性良好;有关物质分析方法学验证,空白辅料对主药检测无干扰,托伐普坦与各杂质分离度、各杂质之间分离度均大于1.5,检测方法重复性、稳定性和耐用性良好,符合药典相关要求。进行连续三批托伐普坦片制备放大实验(批量:10000片)并全检,自制片含量均匀度A+2.2S小于15,最大单杂小于0.10%,总杂小于0.50%,在各介质中自制片溶出曲线相似因子f2均大于50,说明自制片体外释放与参比制剂相似,各项质量指标满足标准要求。进行放大批产品的稳定性试验,影响因素试验、加速试验(40℃±2℃、75%±5%)和长期试验(25℃±2℃、60%±5%)结果表明,自制片在3个月、6个月、12个月内稳定性良好,质量符合标准要求。稳定性试验还在进行中。本课题以浙江大冢制药开发的托伐普坦片为参比制剂进行仿制研究,通过处方前研究、处方和工艺筛选、自制片的质量研究和稳定性研究,确定了托伐普坦片制备处方和工艺参数的合理性和有效性,为工业化生产提供依据。
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