基因最重要的特征是其从亲代到子代高度保守的复制能力，从而保证物种遗传的稳定性。但在这一复制过程中，有时会发生错误，导致突变的发生。突变可以是大型突变，如染色体变异（chromosomal anomalies）,包括染色体数目或结构的变化(易位，反转，三体等)，大片段DNA 缺失，重复，插入等。突变也可以是比较小的基因突变，包括点突变，微小缺失，插入等。许多突变由于其所处的位置重要，对重要人体发育和生理功能起关键作用的基因的表达和功能有影响，产生的结果往往直接影响人类健康，导致各种各样人类疾病。本课题对两种单基因显性遗传病家系进行分子遗传研究，涉及家系分析，致病基因的定位，克隆，和基因突变分析。 第一研究项目是关于指关节粘连(Proximal symphalangism, SYM1)致病基因的定位及突变检测。指关节粘连是一种常染色体显性遗传病，其特征是近端指关节强直，腕骨和跗骨骨性融合。我们确诊了两个具有SYM1 症状的五代中国家系。对这两个家系的全基因组扫描表明该致病基因与微卫星标记D20S112 显著连锁，LOD 值为4.32（LOD 值≧3 支持连锁）。通过DNA 测序，在两个家系中均在GDF5 基因（编码骨形态发生蛋白家族的成员）上发现了一个新的E491K 杂合突变。E491K 突变位于GDF5的TGF-β功能域的高度保守区。该突变在这两个家系中与患者共分离，而且在200个正常人中没有出现过。本研究中两个家系的临床症状与NOG 基因上的一些突变导致的SYM1 以及GDF5 基因上R438L 突变导致的SYM1 具有一些共同特征（例如2－4 手指指关节的骨性融合）。但是，他们同时也表现出了一些独特的临床表型，包括骰骨缺失，第一和第五掌骨正常，以及扁平足。E491K 这一突变是目前发现的GDF5基因上的导致SYM1 的第二个突变，也是中国人群中发现的第一个GDF5 突变。这些结果表明在中国人群中，GDF5 的突变可以导致SYM1。该研究丰富了GDF5 基因突变导致的临床症状。 第二研究项目是关于短指A1(Brachydactyly type A1, BDA1)致病基因的定位及突变检测。短指A1 是由位于染色体2q35-36 的Indian hedgehog gene (IHH)突变引起的。本研究中，我们确诊了一个中国短指A1 的5 代大家系。所有的家族内成员临床表型相似，同时也表现出了一些与已经报道IHH 基因上的突变引起的短指A1 临床症状明显不同的地方。连锁分析表明该家系致病基因与微卫星标记D2S126 显著连锁，LOD值为4.74。DNA 测序分析发现了一个新的杂合突变，该突变位于第461 碱基处，导致苏氨酸被异亮氨酸取代（T154I）。T154I 在这个中国家系中与患者共分离，而且在200 个正常人中没有出现过。这些结果表明该研究中发现的突变是引起短指A1 的一个新突变。该研究丰富了IHH 基因突变导致的临床症状和IHH 基因的突变谱。