阿尔茨海默病(AD)是与年龄相关的一类神经退行性疾病,近年来随着人口老龄化的加剧,在全球范围内患者数量攀升。研究结果显示,该病是由于患者脑内胶质细胞过多而神经元严重缺乏,从而引起学习认知障碍。目前的治疗方法使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来加强脑内乙酰胆碱的功能,但是,这类药物难以透过血脑屏障且对病患部位的靶向性差,从而导致治疗效果差。因此,寻找有效地治疗方法迫在眉睫。神经干细胞具有低免疫源性,可以分化为阿尔茨海默疾病(AD)所需要的神经元,并且通过脑内定点注射避免血脑屏障迁移到达病患部位。但是有两方面原因限制了神经干细胞的应用,首先,神经干细胞在自然状态下分化成神经元的数量并不足以弥补AD病人脑内神经元的缺失,其次,难以对移植的神经干细胞进行实时监测。因此,神经干细胞用于治疗阿尔茨海默不仅要实现神经干细胞可控分化为神经元,还要实现移植神经干细胞的实时监测。为了解决上述两个问题,我们联合维甲酸(RA)和小干扰RNA(si SOX9)共同促进神经干细胞向神经元分化,利用SPIONs具有较高的弛豫性能通过小动物核磁成像仪来实时检测神经干细胞的注射位点以及注射后的迁移路径。为了增强药物的联合作用以及实现成像功能,我们构建了聚羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯(PCB)修饰的PHEMA50-RA-PCB20-CPP/SPIONs/si SOX9 NPs(AB20C/SPIONs/si RNA NPs)载药体系用于AD的治疗。本课题设计的载体可以实现两种药物的程序释放,即由于在内涵体中PCB的质子化作用发生内涵体逃逸,si SOX9先释放到细胞质发挥作用切断神经干细胞向胶质细胞分化的途径,然后维甲酸在酸性和酯酶的作用下缓慢释放进入细胞核发挥作用促进神经干细胞的分化。实验结果表明本课题设计并合成的纳米药物载体AB20C/SPIONs/si SOX9NPs可以显著促进神经干细胞向神经元的分化,增加AD模型鼠海马区神经元的数量,提高AD模型鼠的行为认知能力,并且通过小动物核磁成像仪可以实现实时成像,检测神经干细胞的注射位点以及在脑内的迁移路径。因此,我们相信本课题所构建的纳米药物载体为AD的治疗提供了一种有效的新方法。