1.背景和目的糖尿病是心血管疾病独立的危险因素,占血运重建患者的25%[,比起非糖尿病患者,糖尿病患者冠状动脉病变更加严重而广泛,冠状动脉腔内成形术后存在着更高的死亡率、心肌梗死、再狭窄以及其他并发症[4-81。过去几十年里,尽管冠心病的死亡率已经得到了很大的改善,但是由于心肌梗死、心力衰竭、猝死等严重并发症,其仍然是全球主要死亡原因之一。一直以来,冠状动脉搭桥术（CABG）被认为是左主干和/或多支血管病变的首选手术方式,然而,介入手术领域的飞速发展,特别是药物支架的引入并不断改进,明显降低了金属裸支架植入术后再狭窄率及再次血运重建率,从而大大改善支架植入术（PCI）的主要局限性,使CABG的主导地位受到了极大的挑战。对于糖尿病合并左主干和（或）多支血管病变人群中药物支架植入术（PCI-DES）与CABG的疗效及安全性,已有几个随机对照试验报告了中远期的随访结果,但是由于高选择性人群的缘故,其未能代表总体人群中的两种手术方式的疗效及安全性,而观察性试验虽有较大的偏倚,却能反映真实世界中临床实践的效果。同时对随机对照试验及观察性试验的系统评价及meta分析,不但可以对两种手术方式的疗效及安全性做出总的评价,而且揭示临床实践中两种手术方式的安全性差异。2.方法检索策略：我们对PubMed, EMBASE, the Cochrane Central Register of Controlled Trials （CENTRAL）, Google Scholar and SinoMed等数据库进行系统检索,不设语言及刊物限制。检索时间设为：2002年1月至2013年12月。自由词及主题词相结合,英文检索词为：multivessel disease, left main, diabetes mellitus（DM）,percutaneous coronary intervention （PCI）, drug-eluting stent （DES）, and coronary artery bypass（CABG）,中文检索词为：糖尿病,多支血管,药物支架,冠状动脉搭桥术,支架植入术。为了能最大限度地找到相关文章,我们也对会议及个人文献资料等进行了检索。纳入标准：1)研究对象为糖尿病合并左主干和/或多支血管病变患者；2)比较PCI-DES与CABG的疗效及安全性的随机对照试验、观察性试验以及预设的亚组分析；3)可获取全文的研究；4)随访时间≧12个月。排除符合下列条件之一的文献：1)受试者为非糖尿病患者；2)在同一受试者中仅使用金属裸支架或同时使用金属裸支架及药物支架；3)重复发表的文献；4)每组受试者<50个；5)仅发表摘要的研究；6)尚未完成的研究。研究的筛选：2人对题录/摘要进行筛选,以选出可能入选的文章。另外2人对初步筛选出来的引文/摘要获取全文并行全文筛选,以确定全文是否符合纳入标准,对于存在争议的全文则通过协商,一致同意后方可入选。资料提取：另外3人各自独立行全文资料提取,每个研究必须提取以下信息：第一作者（全名）,发表年份,随访时间,每组受试者的人数（CABG或PCI-DES）,临床基线资料,以及终点事件（包括全因死亡率,非致命性心肌梗死,非致命性脑血管事件,再次血运重建）。每个观察性试验均以第一作者的姓加上发表年份命名（姓+发表年份）,随机对照试验则以原来的研究名称命名。对于发表文献超过两篇的研究,我们从资料最全的文献中提取资料,其他文献资料作为补充。对于没有详细报告资料的文章,我们则通过email等方式联系作者以获取更详细的资料。统计方法：用描述性统计学方法对资料进行汇总。离散变量用百分比或者比例的形式表示,并用χ2检验或Fisher确切概率法进行比较。恒变量用平均数±标准差表示,并用Student’s t检验做比较。Cochrane卡方检验（Cochrane Q）用于评估不同试验间的异质性,异质性的大小用I2的统计值（I2=[Q-（K-1）]/Q,Q为卡方值χ2,k为纳入的研究个数）来衡量。我们参考指南,根据I2统计值将异质性分为轻度（I2=25₄9%）,中度（I2=50-74%）,重度（I2≧75%）。采用Cochrane协作网提供的Revman软件（5.2版）进行数据统计,若试验间无明显异质性（p>0.10或I2<50%）,则使用固定效应模型（Mantel-Haenszel法）；若有明显异质性（p≦0.10或I2≧50%）,则使用随机效应模型（DerSimonian-Laird法）。合并效应量（相对危险度RR）的检验,对于RR值等于1时,试验效应无效,所以相对危险度RR的95%可信区间（95%CI）包含了1时,就等价于P>0.05,即无统计学差异；若上下限均不包含1（均大于1或均小于1）,就等价于P<0.05,即有统计学差异。Revman软件（5.2版）生成的森林图可以直观地反应效应量。森林图的竖线为无效线,即无统计学意义的值。对于相对危险度RR,其无效竖线的横坐标为1。每条横线为每个研究的95%的可信区间上下限的连线,其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小,线条中央的小方块为统计量的位置,其方块的大小表示该研究的权重大小。若某个研究的可信区间的线条横跨无效竖线,即该研究无统计学意义,反之,若该横线的落在无效竖线的左侧或右侧而不与无效竖线相交,则该研究有统计学意义。用产生的漏斗图评估随机对照试验主要终点（全因死亡率）的发表偏倚。漏斗图的绘制：输入数据后可由Revman软件（5.2版）生成。相对危险度RR值为横坐标,以logRR标准误SE（logRR）为纵坐标,中间的竖线是总RRall值,从SE（logRR）max画到0,两条斜线起点坐标为（RRall,0）；终点坐标为（RRall-1.96×SE （logRR） max, SE （logRR）max）和（RRall+1.96×SE （logRR）max,SE （logRR） max）中间散点坐标为每个研究i的（RRi, SE （logRR）i）。亚组分析及敏感性分析：对于每个终点,我们除了对所有的研究进行合并分析外,同时分别对随机对照试验及观察性试验进行亚组分析。若试验间异质性明显,则行敏感性分析,即剔除导致试验间明显异质性的试验,再重新分析数据。3.结果我们共纳入19个符合标准的试验,其中4个随机对照试验及15个观察性试验（图1）。随机对照试验共纳入3060人（PCI-DES:1541,CABG:1519）,观察性试验共纳入5805人（PCI-DES:2961, CABG:2844）。随访时间在1年至5.6年之间。除2个倾向性评分配对试验外,其他观察性试验中CABG组均存在较高的EuroSCORE和/或SYNTAX评分,以及较高比例的三支血管和/或左主干病变（表2）。在随机对照试验中,CARDia研究最初阶段支架植入术使用裸支架（BMS）,纳入人数（包括CABG人数）为总人数的31%；药物支架引进后纳入人数为总人数的69%。VA CARDS研究因纳入受试者过慢,在完成25%的计划人数时被提前终止,使其对复合终点（死亡率+心肌梗死）检验效能被严重削弱。对于心肌梗死及脑血管事件这两个终点事件,Park2011研究只报告了3年随访结果,而5年随访结果未报告。全因死亡率：随机效应模型在随机对照试验及观察性试验的亚组分析中得到不同的结果。随机对照试验亚组分析提示：死亡率分别为PCI-DES组：14.0%；CABG组：9.6%,（RR1.51,95%CI [1.09,2.10], P=0.01）,提示CABG组死亡率相对下降51%,随机对照试验间存在中度的异质性（12=52%,P=0.10）,敏感性分析提示：异质性主要是因为纳入VA CARDS研究,剔除该研究后,随机效应模型分析同样显示CABG组死亡率较低（RR1.36,95%CI [1.11,1.66], P=0.003）,且试验间不存在异质性（I2=0%,P=0.53）。观察性试验的亚组分析提示：随机效应模型分析显示两个治疗组的死亡率相当（10.3%DES vs.8.8%CABG, RR1.08,95%CI [0.83,1.42], P=0.55）,所有的观察性试验间存在轻度的异质性（12=45%,P=0.03）,敏感性分析显示：异质性主要是因为纳入Javaid2007研究,剔除该研究后,随机效应模型分析仍显示两治疗组的死亡率相当（RR1.02,95%CI [0.85,1.22], P=0.80）,且试验间不存在异质性（I2=0%,P=0.73）。随机对照试验及观察性试验合并分析：随机效应模型分析得到（11.7%DES vs.9.1%CABG, RR1.23,95%CI [1.00,1.53], P=0.06）,提示差异无统计学意义。但剔除VA CARDS和Javaid2007研究后,两个治疗组的死亡率达到了明显统计学差异（RR1.15,95%CI [1.01,1.31], P=0.04）,且试验间不遗留异质性（12=0%,P=0.51）。（图2,表3）由Revman软件产生的漏斗图不对称（主要分布于竖线的左侧）,提示在主要终点（全因死亡率）方面的可能存在发表偏倚。这可能与观察性试验中CABG治疗组纳入更高比例的复杂冠脉病变或高风险人群有关（随机对照试验两治疗组间的复杂冠脉病变或高风险人群比例无明显差异）（表2）,这可能也是漏斗图不对称的一个原因（图3）。非致命性心肌梗死：随机对照试验亚组分析显示：PCI-DES及CABG术后心肌梗死的发生率无统计学差异（10.3%DES vs.5.9%CABG, RR1.44,95%CI [0.79,2.60], P=0.23）,但试验间存在着明显异质性（I2=75%,P=0.007）。敏感性分析提示：异质性主要因为纳入了VA CARDS研究,剔除该研究后,心肌梗死发生率达到明显统计学差异（10.6%DES vs.5.3%CABG, RR2.01,95%CI [1.542.62], P<0.00001）,且试验间无异质性残留（I2=0%,P=0.83）。观察性试验亚组分析显示：PCI-DES后心肌梗死发生率明显高于CABG（7.4%DES vs.3.7%CABG, RR1.82,95%CI [1.15,2.86], P=0.01）,但试验间存在中度异质性（I2=54%,P=0.01）,然而敏感性分析显示无具体某一研究对该异质性做主要贡献。合并分析随机对照试验与观察性试验显示：不管是否纳入VA CARDS研究,随机效应模型分析均显示PCI-DES后心肌梗死发生率明显高于CABG（纳入时：8.5%DES vs.4.6%CABG, RR1.68,95%CI [1.20,2.37], P=0.003;排除时：8.6%DES vs.4.3%CABG, RR1.91,95%CI [1.43,2.57], P<0.0001）。（图4,表3）非致命性脑血管事件：固定效应模型分析显示：不管是随机对照试验还是观察性试验,PCI-DES术后患者的脑血管事件发生率均明显低于CABG（随机对照试验:2.3%DES vs.3.8%CABG, RR0.59,95%CI [0.39,0.90], P=0.01;观察性试验：1.8%DES vs.4.0%CABG, RR0.46,95%CI [0.32,0.66], P<0.0001）,且试验间无异质性存在（随机对照试验：I2=0%,P=0.94；观察性试验：I2=0%,P=0.57）。当合并所有的随机对照试验及观察性试验时,得到同样的结果（2.0%DES vs.3.9%CABG, RR0.51,95%CI [0.39,0.67], P<0.00001）,试验间亦无异质性存在（I2=0%,P=0.80）。（图5）再次血运重建：随机效应模型对随机对照试验亚组分析提示：即使纳入导致随机对照试验间明显异质性的VA CARDS研究（I2=71%,P=0.01）, PCI-DES术后患者的再次血运重建率明显高于CABG（17.4%DES vs.7.4%CABG, RR2.11,95%CI [1.41,3.15], P=0.0003）。剔除该研究后,CABG术后再次血运重建率同样明显低于PCI-DES（17.32%DES vs.6.57%CABG, RR2.61,95%CI [2.09,3.27],P<0.00001）,试验间无异质性残留（I2=0%,P=0.89）。观察性试验亚组分析得到同样的结果（19.8%DES vs.5.7%CABG, RR3.22,95%CI [2.73,3.80], P=0.0001）,且试验间不存在异质性（I2=0%,P=0.53）。不管是否纳入VA CARDS研究,合并分析随机对照试验及观察性试验,随机效应模型均显示PCI-DES术后患者再次血运重建率明显高于CABG（纳入时：19.0%DES vs.6.3%CABQ RR2.9595%CI [2.46,3.55], P<0.00001;排除时：19.0%DES vs.6.0%CABG, RR2.99,95%CI [2.62,3.42], P<0.0001）。（图6,表3）4.结论对于糖尿病合并多支血管和／或左主干病变患者,CABG在全因死亡率、心肌梗死及再次血运重建方面有明显优于PCI-DES,但在脑血管事件发生率方面却处于劣势。观察性试验中两治疗组死亡率相当,同时观察性试验人群的总体死亡率低于随机对照试验人群,二者提示临床实践中对复杂病变患者选择CABG是合理的。