内质网（ER）是真核细胞蛋白质加工的重要场所。ER内大量未折叠蛋白的积累,将导致内质网应激（ER stress）,并激活内质网未折叠蛋白反应(UP^RER)。真核生物UP^RER的调控主要包括IRE-1/XBP-1、ATF-6、PEK-1三种途径,其中IRE-1/XBP-1被认为最为重要和保守。ER stress发生时,IRE-1与伴侣分子GRP78解离,并激活其核酸内切酶活性,由此将XBP-1的mRNA进行剪接产生sXBP-1。sXBP-1作为转录因子激活UP^RER相关基因的表达。除了UP^RER以外,内质网相关蛋白降解（ERAD）以及内质网应激介导的自噬也被认为是调控ER蛋白质量控制的两种方式。而且有研究发现,以上两种方式也与UP^RER调控密切相关。利用模式生物研究UP^RER的调控机制是了解UP^RER活性的主要方式。秀丽线虫是研究UP^RER调控模式生物之一。HSP-4是哺乳动物伴侣分子GRP78的同源物。已有研究发现,以衣霉素（TM）处理线虫,以及利用铜绿假单胞菌（PA14）侵染野生型线虫,都能够诱导ER stress,提高线虫体内HSP-4的表达水平,从而激活线虫UP^RER。而且,由于基因突变导致的TM处理条件下线虫由卵发育成成虫的比率（成虫率）的下降,以及PA14浸染条件下线虫存活率的缩短,都反映了UP^RER激活受到了抑制。本实验室近期报道了线虫组蛋白H3K36二甲基转移酶SET-18能够调控线虫衰老。由于已有文献报道UP^RER参与线虫衰老调控,我们对SET-18与UP^RER的关系进行了初步研究。通过倒置荧光显微镜观察我们发现,set-18基因突变能够抑制TM处理条件下HSP-4::GFP表达水平的上调过程,说明SET-18可能对ER stress诱导的UP^RER具有激活作用。那么,SET-18通过哪一种途径激活ER stress诱导的UP^RER?该激活过程是否与ER stress介导的ERAD和自噬过程相关?为了回答以上问题,我们分别以TM处理条件下的成虫率和PA14侵染条件下的存活率分析对SET-18激活UP^RER的可能途径进行了探讨。实验结果表明,与野生型线虫相比,3μg/ml TM处理导致set-18（gk334）突变体线虫的成虫率明显下降;而且set-18（gk334）突变体线虫其成虫率的下降过程能够被xbp-1突变所抑制,但不受pek-1和atf-6基因突变的影响,这说明在TM诱导ER stress条件下,SET-18通过XBP-1激活UPR^ER。另外我们发现,PA14侵染后,set-18突变体线虫与野生型线虫的存活率及中位寿命无明显差异;但是set-18基因突变抑制了xbp-1突变体线虫由于PA14浸染导致的存活率下降过程。以上结果说明,PA14侵染诱导ER stress的条件下,SET-18并不能够直接激活UP^RER,但是SET-18参与了XBP-1调控UP^RER的过程。已知剪接后的sXBP-1对UP^RER靶基因的表达具有重要的激活作用,因此我们通过荧光定量PCR对sXBP-1及其靶基因的mRNA的表达情况进行了分析,发现SET-18不影响TM处理导致的xbp-1剪接水平和sXBP-1靶基因mRNA水平的变化。另外,我们发现,set-18基因突变抑制了TM处理条件下ERAD基因ufd-1的mRNA表达水平,但是对自噬相关相关基因的mRNA表达水平没有影响。以上结果说明,在TM诱导ER stress条件下,SET-18通过XBP-1激活UP^RER,并影响了ERAD基因ufd-1的mRNA表达。PA14侵染诱导ER stress的过程中,虽然SET-18不能直接激活UP^RER,但是也参与了XBP-1调控UP^RER的过程。以上研究为更进一步解析组蛋白H3K36二甲基化修饰调控UP^RER的作用机制研究奠定一定的基础。