研究背景与总体思路：　　众所周知，中国是高血压大国，近3亿高血压病人，而且心血管事件的发生率、致残率和死亡率高。最近不少研究表明，无论男女或年龄大小，无论赤道以南或以北，无论是否接受降压药物治疗，高血压患者普遍存在血压变异性，尤其季节变异性更明显，即冬季血压明显高于夏季，冬季血压有时比夏季平均增高12/8 mmHg。Lewington等对中国10个不同地区50余万例成年人研究发现，冬季收缩压比夏季平均增高10 mmHg，农村比城市更明显；在气温5℃以上，收缩压与室外气温呈极明显的负相关，室外气温每降低10℃，收缩压升高5.7 mmHg。Charach等经5年的前瞻性研究发现，高血压病患者冬夏血压差值高达31mmHg，而且冬季38%的患者需要增加降压药物。这种长期的周而复始的血压的季节变异性很可能增加心血管事件的发生风险。　　另外，大量研究证实，血压变异性，尤其季节变异性是高血压患者心血管事件发生风险的独立预测因子，其预测价值甚至强于诊断血压和动态血压（ABP）。同样，通过对大样本数据分析发现，冬季心血管事件的相对风险甚至比其他季节增加33%，冬季急性心肌梗死发病率、脑卒中死亡率明显高于夏季。最近韩国学者Hong JS等对10年内265935个急性心肌梗死事件的分析研究表明，急性心肌梗死的入院率和致死率冬季最高，夏季最低，冬季的风险比夏季高11%。更值得思考的是，已接受降压药物治疗并且血压控制在140/90 mmHg以下的高血压患者其心血管事件的残余发生风险仍然比非高血压患者高50%。　　其次，D-二聚体是交联的纤维蛋白的降解产物，是内源性纤溶过程的标记物，其在血浆中的浓度升高反映体内高凝状态和继发纤溶亢进。诸多研究表明，D-二聚体与高血压患者的心血管事件发生风险和病情严重程度明显相关。REGARDS研究和ARIC研究均表明，高血压患者血浆D-二聚体水平明显升高，血浆D-二聚体浓度每升高一倍，脑卒中和冠心病的风险分别增加15%和27%。有趣的，最近英国学者Rudnicka等研究发现，血浆D-二聚体水平也呈明显的季节性变化，冬季血浓度达到最高。最近Ghebre等对4088例40-79岁的男性患者随访9年的研究同样发现，血浆D-二聚体水平冬季最高，平均比其他季节高0.12个对数标准差，而且血浆D-二聚体水平每增加1个标准差，致死性或非致死性冠心病相对风险增加25%，至少预测冬季冠心病死亡相对风险比其他季节高8.6%。　　中国气候四季分明，高血压病患者血压季节变异性大。如何减少血压季节变异性，可能是降低心血管事件风险的有力措施之一，也可能是今后高血压领域关注的热点和研究方向。但是，目前国内外高血压防治指南并未明确这一点，临床上大多数患者一年四季固定一个剂量或一个降压方案。不同的季节是否选用不同的降压药物治疗方案，目前尚无相关报道。另外，根据血压季节性变化调整降压药物治疗方案能否降低心血管事件发生率和死亡率目前也尚不清楚，本研究旨在探讨季节性调整降压药物治疗方案对原发性高血压患者的心血管事件以及血浆D-二聚体水平的影响。　　第一部分：季节性调整降压方案对心血管事件的影响　　目的：　　根据临床上大量高血压患者实际长期降压药物治疗方案和心血管事件的发生和季节性分布情况，初步探讨季节性调整降压药物治疗方案对原发性高血压患者心血管事件的影响。　　方法：　　本研究为回顾性队列研究，连续纳入2005年9月至2015年9月原发性高血压患者690例，均长期接受降压药物治疗6年以上，并且每季度至少有2次诊室血压记录。根据患者是否因不同季节调整降压药物治疗方案分为3组：调整方案组（182例，冬季增加降压药物剂量或增加降压药物品种，或夏季减少降压药物剂量或减少降压药物品种）、固定方案组（262例，固定1种降压药物治疗方案）和随机方案组（246例，临时增减降压药物剂量或品种，累积达6个月以上）。自编高血压网络管理平台，多点收集所有患者传统的危险因素和10年间的主要复合终点事件（新发或再发非致死性脑卒中、新发或再发非致死性心肌梗死和心血管死亡）和次要复合终点事件（因心衰或心绞痛入院、冠脉血运重建以及全因死亡）发生情况，血压的变异性（BPV）用患者所测全部诊室血压的标准差（SD）表示。并采用Kaplan-Meier生存曲线分析法和Cox比例风险模型分析季节性调整降压药物治疗方案对心血管事件发生风险的影响。　　结果：　　1.3组患者诊室血压呈明显的季节变异性，冬季最高，冬夏血压平均差值为9/6mmHg。调整方案组明显降低冬季诊室血压和血压变异性，而固定方案组明显降低夏季诊室血压（均P<0.001）。　　2.3组患者总共发生心血管事件401例，冬季发生率最高（34.66%）、秋季最低（15.96%），存在明显的季节性分布差异（χ2=36.074,P＜0.001）。与随机方案组和固定方案组相比较，调整方案组明显降低冬季心血管事件的相对风险（χ2=6.998,P=0.030）。　　3.总共发生主要复合终点事件148例，其中脑卒中123例，心肌梗死43例，心血管死亡39例。调整方案组、固定方案组和随机方案组主要复合终点事件发生率分别为13.19%、22.52%和26.42%。与其他2组相比较，调整方案组明显降低主要复合终点事件风险（χ2=11.16,P=0.004）。与随机方案组相比较，固定方案组没有明显降低主要复合终点事件（RR:0.81,95%CI:0.54-1.21,P=0.306）。　　4.脑卒中（123/690，17.83%）是主要复合终点事件中发生率最高的分终点；与固定方案组（ RR:0.48,95%CI:0.26-0.88,P=0.015）和随机方案组（ RR:0.28,95%CI:0.16-0.50, P<0.001）相比较，调整方案组明显降低脑卒中的相对风险。　　5.经Cox比例风险回归模型和Kaplan-Meier生存曲线分析证实，与固定方案组相比较，调整方案组的主要复合终点的相对风险下降16%（Wald值=11.51,RR:0.84,95%CI:0.59-0.91,P=0.0043）。　　6.主要复合终点事件的亚组分析显示，大多数点估计显示各亚组间有相似的RR，即调整方案组的主要复合终点事件风险明显低于固定方案组，尤其有心血管疾病史的患者获益更明显（RR:0.22,95%CI:0.08-0.67, P=0.006）。　　7.3组之间次要复合终点事件发生率无明显统计学差异（χ2=5.38,P=0.068）；与随机方案组相比较，调整方案组明显降低全因死亡的相对风险（RR:0.46,95%CI:0.25-0.83,P=0.009）。　　讨论与结论：　　首先，本研究发现，原发性高血压患者血压存在明显的季节变异性，冬季血压最高，冬夏血压平均差值达9/6 mmHg。因此，季节性调整降压药物治疗方案是有必要的。　　其次，研究证实，季节性调整降压药物治疗方案能明显减少血压的季节变异性，这可能有利于减少血压的波动，减轻血管内皮功能的受损。　　另外，回顾性分析表明，季节性调整降压药物治疗方案能明显减少原发性高血压患者心血管事件，与常规的治疗方案相比较，季节性调整降压药物治疗方案能明显地减少主要复合终点16%，减少脑卒中的相对风险52%。　　总之，血压季节变异性很可能成为高血压领域的一个新热。季节性调整降压药物治疗方案是有必要的。　　第二部分：季节性调整降压方案对D-二聚体水平的影响　　目的：　　原发性高血压患者血浆D-二聚体（DDI）水平明显升高，血浆DDI浓度每升高一倍，脑卒中和冠心病的风险分别增加15%和27%。另外，最近研究发现，DDI、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）呈明显的季节性变化。本研究探讨季节性调整降压药物治疗方案对DDI、LDL-C、hs-CRP以及同型半胱氨酸（tHCY）等高血压常见危险因素的影响。　　方法：　　从上一部分已入选的690例原发性高血压患者中，选择四季中每个季节至少有2次检测了DDI、LDL-C、hs-CRP以及tHCY等4项指标的患者340例。分别采用免疫比浊法、酶法、酶循环法和免疫散射比浊法检测血中DDI、LDL-C、hs-CRP以及tHCY含量，同时从中国气象科学数据共享服务网获取采血当日的气象数据，包括平均气温、日照时间和相对湿度。根据上一部分依然分为3组：调整方案组（103例）、固定方案组（122例）和随机方案组（115例）。分析血DDI、LDL-C、hs-CRP以及tHCY水平的季节性变化，并采用多元线性回归模型，找出影响血浆DDI水平的主要因素。　　结果：　　1.总共入选原发性高血压患者340例，男214例，女性126例，平均年龄61.5±6.7岁。　　2.南昌市气候四季变化现象明显。2005年9月至2015年9月年平均气温为18.69±9.11℃，冬季平均气温最低（7.13±3.77℃）、夏季最高（28.79±3.06℃），冬夏季平均气温相差21.04±1.24℃。日照时间也呈冬季短、夏季长的特点，冬夏季平均日照时间相差（3.61±4.27小时）。相对湿度较平稳（65%～75%），平均相对湿度为71.25%±13.85%。　　3.3组患者冬季DDI和LDL-C水平明显高于其他季节，固定方案组（F=31.69,P<0.001）和随机方案组（F=22.45,P<0.001）差别达统计学意义。3组之间相比较，调整方案组明显降低冬季DDI水平（F=24.06,P<0.001）和LDL-C水平（F=12.43,P=0.007）。3组血清hs-CRP和tHCY水平均无季节性差异（P＞0.05）。　　4.经多元线性逐步回归分析发现，影响血浆DDI水平的主要因素分别是脑卒中史、调整方案组、冬季、年龄、SBP变异性、日照时间和LDL-C（R2=0.627，F=36.4,P=0.002）。在调整其他因素后，血浆DDI水平仍然与调整方案组明显相关（Rj2=0.37,F=16.2,P=0.016）。冬季血浆DDI水平比夏季平均升高0.27mg/L；与固定方案组相比较，调整方案组血浆DDI水平平均下降0.31mg/L。SBP变异性是高血压患者血浆DDI水平的独立影响因子，与血浆DDI水平呈明显的正相关关系，即SBP变异性每增加1mmHg，血浆DDI水平平均升高0.03mg/L。　　讨论与结论：　　DDI、LDL-C、hs-CRP以及tHCY是高血压患者常见的危险因素，这些危险因素是否有季节变异性，是否与冬季心血管事件高发有关，目前很少见相关报道。本研究发现，血DDI和LDL-C水平呈明显的季节变异性，冬季升高，SBP变异性是高血压患者血浆DDI水平的独立影响因子，季节性调整降压药物治疗方案能明显降低血DDI和LDL-C水平。　　因此，季节性调整降压药物治疗方案，既能降低原发性高血压患者的血压季节变异性，又能降低冬季D-二聚体和低密度脂蛋白胆固醇水平，对减少心血管事件的相对风险，可能具有十分重要的意义。