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目的：近年来，2型糖尿病、脑血管疾病、痴呆症逐渐成为全球主要的公共卫生及社会问题。深入探讨2型糖尿病、脑血管疾病与痴呆症的关系并且积极寻求经济有效的防控措施具有重要的公共卫生学意义。本研究是基于瑞典全国双生子人群的随访资料，(1)描述1998-2002年至2016年期间脑血管疾病、痴呆症累积发病率和发病密度，并且按照联合国公布的瑞典标准人口分别计算脑血管疾病和痴呆症的标化发病率及发病密度；(2)探讨2型糖尿病与不同分型脑血管疾病的关系以及生活方式在2型糖尿病与脑血管疾病发病风险关系中的作用，并进一步探索遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病-脑血管疾病关系中的作用；(3)研究2型糖尿病、不同类型脑血管疾病对痴呆症发病风险的影响以及2型糖尿病和脑血管疾病的交互作用与痴呆症发病风险的关系；并探讨遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病-痴呆症、脑血管疾病-痴呆症关系中的作用；最后进一步估计脑血管疾病在2型糖尿病与痴呆症关系中的中介作用。
方法：研究对象来源于瑞典全国双生子登记系统，基线调查期间(1998年3月至2002年9月)，44919例≥40岁的双生子受邀参与双生子的全生命过程研究项目，以此作为研究人群的基线调查。在排除基线时患有脑血管疾病或痴呆症患者后，以43238例未发生脑血管疾病或44275例未发生痴呆症的双生子作为研究对象，随访直至2016年12月。研究对象的糖尿病、脑血管疾病和痴呆症的发病信息是通过瑞典全国的病人住院登记系统获得。
统计分析方法：(1)根据随访期间新发病例计算脑血管疾病、痴呆症的累积发病率和发病密度，并按照联合国公布的瑞典标准人口分别计算脑血管疾病和痴呆症的标化发病率及发病密度；2)非匹配病例-对照分析：以随访期间新发脑血管疾病或痴呆症患者作为病例组，以未发生脑血管疾病或痴呆症的研究对象作为对照组，采用广义估计方程(Generalized Estimating Equation，GEE)分析：a.2型糖尿病与脑血管疾病发生风险的关系以及生活方式和2型糖尿病的交互作用对脑梗死发病风险的影响；b.2型糖尿病与痴呆症、脑血管疾病与痴呆症发病风险的关系以及2型糖尿病与脑梗死的交互作用与痴呆症发病风险的关系。3)双生子配对病例-对照设计：以双生子对子当中发生脑血管疾病或痴呆症者为病例，而另一位未发生脑血管疾病或痴呆症者为对照，控制遗传和早期生活环境因素对结果的影响，采用条件logistic回归模型分析：a.2型糖尿病与脑梗死发病风险的关系；b.2型糖尿病、脑梗死与痴呆症发病风险的关系。采用非条件logistic回归分析检验非匹配病例-对照分析(GEE模型)结果与双生子配对病例-对照分析(条件logistic回归模型)结果之间的差异是否存在统计学意义，来分析遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病-脑梗死、2型糖尿病-痴呆症、脑血管疾病-痴呆症关系中的作用。4)利用结构方程分析脑梗死在2型糖尿病致痴呆症发病风险中的中介效应。
结果：(1)1998-2002年至2016年期间，研究人群脑血管疾病的累积发病率为11.43%，发病密度为7.1/1000人年，男性均高于女性，且随着年龄的增长，发病率和发病密度均呈逐渐递增的趋势。按照2000年瑞典标准人口计算的脑血管疾病标化发病率和发病密度分别为0.77%和7.9/1000人年。随访期间，研究人群痴呆症的累积发病率为7.50%，发病密度为4.6/1000人年，女性痴呆症的累积发病率和发病密度均高于男性，并且随着年龄增长呈递增的趋势。按照2000年瑞典标准人口计算的痴呆症标化发病率和发病密度分别为0.30%和2.8/1000人年。
(2)2型糖尿病与脑血管疾病发病风险的关系：调整年龄、性别、受教育年限、婚姻状况、吸烟、过量饮酒、规律体育锻炼、身体质量指数(Body Mass Index，BMI)、心脏病后，非匹配病例-对照分析结果显示，2型糖尿病增加缺血性脑血管疾病的发病风险，其比值比(Odds Ratio，OR)及95%置信区间(95%Confidence Interval，95% CI)为1.48(1.35-1.61)，主要是增加脑梗死(OR=1.61,95%CI:1.46-1.79)以及动脉阻塞(OR=1.98,95%CI:1.30-3.01)的发病风险，但与短暂性脑缺血发作无关(OR=1.13,95%CI:0.96-1.32)；2型糖尿病与出血性脑血管疾病(包括蛛网膜下腔出血和脑出血)的发病风险没有关系，其OR(95%CI)为1.13(0.91-1.41)。未发现不健康生活方式(过量饮酒及不规律的体育锻炼)与2型糖尿病对脑梗死的发病风险有相加或相乘交互作用。双生子匹配病例对照分析结果显示，2型糖尿病与脑梗死发病风险的关联强度下降(OR=1.49,95%CI:1.19-1.86)。经检验，上述非匹配病例-对照分析结果与双生子配对病例-对照分析结果之间的差异具有统计学意义，说明遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病与脑梗死关系中起一定的作用。
(3)2型糖尿病与痴呆症发病风险的关系：调整年龄、性别、受教育年限、婚姻状况、吸烟、过量饮酒、规律体育锻炼、BMI、心脏病、脑血管疾病后，非匹配病例-对照分析结果显示，2型糖尿病增加痴呆症的发病风险(OR=1.14,95%CI:1.03-1.27)。双生子匹配病例对照分析结果显示，2型糖尿病与痴呆症发病风险之间的关联强度有所上升(OR=1.42,95%CI:1.13-1.79)。经检验，上述非匹配病例-对照分析结果与双生子配对病例-对照分析结果之间的差异具有统计学意义，说明遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病与痴呆症关系中起重要作用。
脑血管疾病与痴呆症发病风险的关系：短暂性脑缺血发作(OR=1.42,95%CI:1.21-1.67)、脑梗死(OR=1.43,95%CI:1.28-1.61)、脑出血(OR=1.42,95%CI:1.10-1.82)增加痴呆症的发病风险，但未发现动脉阻塞(OR=1.11,95%CI:0.82-1.51)、蛛网下腔出血(OR=1.08,95%CI:0.67-1.75)与痴呆症之间有关。双生子匹配病例对照分析结果显示，脑梗死与痴呆症发病风险之间不存在统计学关联(OR=1.23,95%CI:0.96-1.56)。经检验，上述非匹配病例-对照分析结果与双生子配对病例-对照分析结果之间的差异具有统计学意义，说明遗传和早期生活环境因素在脑血管疾病与痴呆症关系中起重要作用。2型糖尿病和脑梗死对痴呆症的发病风险不存在相加或相乘交互作用。脑梗死在2型糖尿病和痴呆症发病风险关系中起部分中介作用，中介效应占2型糖尿病增加痴呆症发病风险总效应的18.1%。
结论：1998-2002年至2016年期间，瑞典双生子人群脑血管疾病的标化发病率和发病密度分别为0.77%和7.9/1000人年；痴呆症的标化发病率和发病密度分别为0.30%和2.8/1000人年。2型糖尿病可能增加脑梗死、动脉阻塞以及痴呆症的发病风险；而短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血可能增加痴呆症的发病风险。遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病-脑梗死、2型糖尿病-痴呆症、脑梗死-痴呆症关系中起一定的作用。脑梗死在2型糖尿病和痴呆症发病风险关系中起部分中介作用。
方法：研究对象来源于瑞典全国双生子登记系统，基线调查期间(1998年3月至2002年9月)，44919例≥40岁的双生子受邀参与双生子的全生命过程研究项目，以此作为研究人群的基线调查。在排除基线时患有脑血管疾病或痴呆症患者后，以43238例未发生脑血管疾病或44275例未发生痴呆症的双生子作为研究对象，随访直至2016年12月。研究对象的糖尿病、脑血管疾病和痴呆症的发病信息是通过瑞典全国的病人住院登记系统获得。
统计分析方法：(1)根据随访期间新发病例计算脑血管疾病、痴呆症的累积发病率和发病密度，并按照联合国公布的瑞典标准人口分别计算脑血管疾病和痴呆症的标化发病率及发病密度；2)非匹配病例-对照分析：以随访期间新发脑血管疾病或痴呆症患者作为病例组，以未发生脑血管疾病或痴呆症的研究对象作为对照组，采用广义估计方程(Generalized Estimating Equation，GEE)分析：a.2型糖尿病与脑血管疾病发生风险的关系以及生活方式和2型糖尿病的交互作用对脑梗死发病风险的影响；b.2型糖尿病与痴呆症、脑血管疾病与痴呆症发病风险的关系以及2型糖尿病与脑梗死的交互作用与痴呆症发病风险的关系。3)双生子配对病例-对照设计：以双生子对子当中发生脑血管疾病或痴呆症者为病例，而另一位未发生脑血管疾病或痴呆症者为对照，控制遗传和早期生活环境因素对结果的影响，采用条件logistic回归模型分析：a.2型糖尿病与脑梗死发病风险的关系；b.2型糖尿病、脑梗死与痴呆症发病风险的关系。采用非条件logistic回归分析检验非匹配病例-对照分析(GEE模型)结果与双生子配对病例-对照分析(条件logistic回归模型)结果之间的差异是否存在统计学意义，来分析遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病-脑梗死、2型糖尿病-痴呆症、脑血管疾病-痴呆症关系中的作用。4)利用结构方程分析脑梗死在2型糖尿病致痴呆症发病风险中的中介效应。
结果：(1)1998-2002年至2016年期间，研究人群脑血管疾病的累积发病率为11.43%，发病密度为7.1/1000人年，男性均高于女性，且随着年龄的增长，发病率和发病密度均呈逐渐递增的趋势。按照2000年瑞典标准人口计算的脑血管疾病标化发病率和发病密度分别为0.77%和7.9/1000人年。随访期间，研究人群痴呆症的累积发病率为7.50%，发病密度为4.6/1000人年，女性痴呆症的累积发病率和发病密度均高于男性，并且随着年龄增长呈递增的趋势。按照2000年瑞典标准人口计算的痴呆症标化发病率和发病密度分别为0.30%和2.8/1000人年。
(2)2型糖尿病与脑血管疾病发病风险的关系：调整年龄、性别、受教育年限、婚姻状况、吸烟、过量饮酒、规律体育锻炼、身体质量指数(Body Mass Index，BMI)、心脏病后，非匹配病例-对照分析结果显示，2型糖尿病增加缺血性脑血管疾病的发病风险，其比值比(Odds Ratio，OR)及95%置信区间(95%Confidence Interval，95% CI)为1.48(1.35-1.61)，主要是增加脑梗死(OR=1.61,95%CI:1.46-1.79)以及动脉阻塞(OR=1.98,95%CI:1.30-3.01)的发病风险，但与短暂性脑缺血发作无关(OR=1.13,95%CI:0.96-1.32)；2型糖尿病与出血性脑血管疾病(包括蛛网膜下腔出血和脑出血)的发病风险没有关系，其OR(95%CI)为1.13(0.91-1.41)。未发现不健康生活方式(过量饮酒及不规律的体育锻炼)与2型糖尿病对脑梗死的发病风险有相加或相乘交互作用。双生子匹配病例对照分析结果显示，2型糖尿病与脑梗死发病风险的关联强度下降(OR=1.49,95%CI:1.19-1.86)。经检验，上述非匹配病例-对照分析结果与双生子配对病例-对照分析结果之间的差异具有统计学意义，说明遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病与脑梗死关系中起一定的作用。
(3)2型糖尿病与痴呆症发病风险的关系：调整年龄、性别、受教育年限、婚姻状况、吸烟、过量饮酒、规律体育锻炼、BMI、心脏病、脑血管疾病后，非匹配病例-对照分析结果显示，2型糖尿病增加痴呆症的发病风险(OR=1.14,95%CI:1.03-1.27)。双生子匹配病例对照分析结果显示，2型糖尿病与痴呆症发病风险之间的关联强度有所上升(OR=1.42,95%CI:1.13-1.79)。经检验，上述非匹配病例-对照分析结果与双生子配对病例-对照分析结果之间的差异具有统计学意义，说明遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病与痴呆症关系中起重要作用。
脑血管疾病与痴呆症发病风险的关系：短暂性脑缺血发作(OR=1.42,95%CI:1.21-1.67)、脑梗死(OR=1.43,95%CI:1.28-1.61)、脑出血(OR=1.42,95%CI:1.10-1.82)增加痴呆症的发病风险，但未发现动脉阻塞(OR=1.11,95%CI:0.82-1.51)、蛛网下腔出血(OR=1.08,95%CI:0.67-1.75)与痴呆症之间有关。双生子匹配病例对照分析结果显示，脑梗死与痴呆症发病风险之间不存在统计学关联(OR=1.23,95%CI:0.96-1.56)。经检验，上述非匹配病例-对照分析结果与双生子配对病例-对照分析结果之间的差异具有统计学意义，说明遗传和早期生活环境因素在脑血管疾病与痴呆症关系中起重要作用。2型糖尿病和脑梗死对痴呆症的发病风险不存在相加或相乘交互作用。脑梗死在2型糖尿病和痴呆症发病风险关系中起部分中介作用，中介效应占2型糖尿病增加痴呆症发病风险总效应的18.1%。
结论：1998-2002年至2016年期间，瑞典双生子人群脑血管疾病的标化发病率和发病密度分别为0.77%和7.9/1000人年；痴呆症的标化发病率和发病密度分别为0.30%和2.8/1000人年。2型糖尿病可能增加脑梗死、动脉阻塞以及痴呆症的发病风险；而短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血可能增加痴呆症的发病风险。遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病-脑梗死、2型糖尿病-痴呆症、脑梗死-痴呆症关系中起一定的作用。脑梗死在2型糖尿病和痴呆症发病风险关系中起部分中介作用。