背景阿尔兹海默症（AD）是老年痴呆中最常见的一种。主要表现为进行性记忆缺失和认知功能障碍的临床表征。近10年间AD药物的研发,如小分子药物和免疫疗法等因疗效不佳或不可接受的毒性而仅0.4%临床试验药经过FDA批准上市[1-4]。目前市场上尚仍无治疗AD的特效药。药物研发如此高的失败率,很大程度上取决于AD发病机制并不明确。所有针对现有发病机制的靶向药物均以失败告终,例如Aβ抗体。研究表明突触NMDARs含量或活性的降低而导致突触和突触外受体失衡,最终NMDAR信号紊乱,导致AD患者突触缺失、可塑性和认知缺陷。因此靶向AD重要病理变化突触可塑性将提高AD治疗的特异性。目的越来越多的研究指出突触功能退化发生在AD早期,而病理上突触功能退化和生理上突触数目的增减均与NMDARs依赖的突触可塑性密切相关。理论上可通过增强NMDARs功能,进而增强NMDARs依赖的突触可塑性而对抗早期AD中突触功能退化。因此,NMDA受体的别构激动剂在AD中是否能通过激活突触NMDA受体,改善突触可塑性和挽救AD记忆丧失和认知功能障碍的表型,将有望推进治疗AD的药物研发。方法本文运用计算机辅助筛选药物,优化药物结构。离体电生理水平检测药物Npam105对NMDARs的影响。生理条件下,在体电生理检测药物Npam105对突触可塑性的影响和行为学学习记忆的影响。进一步我们用相同的手段检测病理条件下,Npam105对AD模型小鼠（5XFAD）突触可塑性（LTP抑制）,记忆缺失和认知功能障碍的干预作用。结果实验结果显示Npam105在离体水平能增强NMDA受体电流。在正常野生型动物上可双向增强突触可塑性（LTD和LTP）,行为学的结果表明生理条件下,Npam105具有增强动物的学习记忆能力。而病理条件下,AD小鼠中Npam105显著挽救突触可塑性失衡（LTP抑制）,干预AD小鼠的学习记忆缺失,并成功挽救认知障碍。结论本文研究结果表明,NMDA受体功能和突触可塑性在AD记忆丢失中发挥着至关重要的作用。NMDA受体的别构激动剂（Npam105）可能做为治疗早期AD的突触退化的有效药物,具有实验价值和良好的临床应用价值。背景实验室前期的研究结果发现阿尔兹海默症（AD）小鼠的内嗅皮层（EC）到海马CA1环路中突触损伤,而正常的突触功能是学习记忆的基础。目的ECPN-CA1PV环路中突触损伤,突触兴奋性/抑制性平衡被破坏。但如何靶向干预AD中突触损伤,挽救突触兴奋性/抑制性失衡,还需要进一步研究。方法基于cre-loxp系统,于内嗅皮层第二层（ECII）注射病毒特异标记环路（ECIIPNCA1PV）,并于该环路表达ch R2（E123A）为光刺激干预AD提供基础。运用光遗传技术以TBS（theta burst stimulation）模式刺激ECIIPN（内嗅皮层第二层兴奋性锥体细胞）,通过在体电生理记录（single-unit recording）评估神经网络兴奋抑制平衡和局部场电能量变化反应,以探究慢性TBS光刺激对AD发病进程的干预效果。结果实验结果显示使用TBS光刺激特异激活ECIIPN（内嗅皮层第二层兴奋性锥体细胞）,能有效干预靶向ECIIPN-CA1PV环路的突触损伤,进而改善AD小鼠空间学习和记忆障碍。结论本文的研究结果显示,TBS（theta burst）长期慢性靶向性TBS光刺激ECIIPNCA1PV能有效挽救AD的空间学习记忆损伤。提示人工增加早期AD中退化环路的可塑性,进而干预AD中记忆缺失的新理念。