【摘 要】
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炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）根据临床表现可分为克罗恩病（Crohn’s disease,CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）。近年来,中国IBD的发病率有明显增高的趋势。本文分两部分,首先全基因组关联分析表明IL-12b的启动子基因多态性（rs41292470）与UC、感染性疾病以及自身免疫性疾病相关,但是其分子机制还不甚
【基金项目】
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国家自然科学基金（31370903、31670913）； 上海交通大学微生物代谢国家重点实验室自主研究课题基金； 国家留学基金委公派留学基金；
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炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）根据临床表现可分为克罗恩病（Crohn’s disease,CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）。近年来,中国IBD的发病率有明显增高的趋势。本文分两部分,首先全基因组关联分析表明IL-12b的启动子基因多态性（rs41292470）与UC、感染性疾病以及自身免疫性疾病相关,但是其分子机制还不甚清楚,因此在本文第一部分我们研究了由IL-12b启动子多态性引起的IL-12/23p40产生不同的分子机制。其次IBD病人的免疫蛋白酶体高表达,因此免疫蛋白酶体是药物开发的一个潜在的靶标。在本文第二部分我们研究了一种新型免疫蛋白酶体抑制剂DPLG3在DSS诱导的肠炎模型中的治疗效果。在本论文的第一部分,我们在前期实验中发现聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1[poly（ADP-ribose）polymerase-1,PARP-1]是结合到SNP部位的主要蛋白之一。为了进一步确定PARP-1可以调控IL-12p40的表达,我们利用PARP-1 KO小鼠的骨髓来源的巨噬细胞（Bone marrow-derived macrophages,BMDM）在LPS刺激下,IL-12p40的转录和蛋白分泌水平与野生型小鼠相比都显著下降,这表明PARP-1可以促进IL-12p40的转录和蛋白分泌。为了进一步研究PARP-1对IL-12p40的调控作用,我们在PBMC细胞中用三种不同的PARP-1抑制剂抑制其活性后,发现在LPS刺激下IL-12p40和IL-23的分泌均显著降低,并呈剂量依赖性。最后我们用Ch IP实验证实了PARP-1可以在体内与IL-12b基因启动子SNP区域结合。上述实验结果表明PARP-1通过结合IL-12b基因启动子SNP区域增强IL-12/23 p40的表达。在论文第二部分,我们研究了免疫蛋白酶体β5i亚基的抑制剂DPLG3在治疗DSS诱导的结肠炎中的治疗效果。我们发现免疫蛋白酶体抑制剂DPLG3可以减轻肠炎的发展;进一步的机制研究发现,DPLG3增加了DSS诱导的肠炎的肠系膜淋巴细胞的Treg细胞比例,降低了肠固有层单核细胞细胞IL-17A+CD4+T细胞的表达,增加了肠固有层单核细胞细胞IL-22+CD4+T细胞的表达;DPLG3降低炎症小鼠结肠组织IL-1β、TNFα、IL-6、IL-12p35、IL-17A、IFN-γ等多种促炎性细胞因子的表达;NF-κB信号通路中的p50参与DPLG3介导的肠炎保护作用;DPLG3通过降低IL-1β基因转录效率来降低LPS刺激的BMDM的IL-1β的表达。总之,我们的研究发现DPLG3作为一种新型免疫蛋白酶体抑制剂在肠炎中具有保护作用。
其他文献
目的:近年来2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患病率急剧增加,糖尿病外周动脉疾病是其主要的血管并发症之一,促进缺血后血管新生可以显著改善患者症状,但目前尚无有效的治疗手段。越来越多的研究显示低强度连续治疗性超声波（therapeutic ultrasound,TUS）可以修复受损组织,加速缺血组织的再血管化,但是否可以改善T2DM患者的缺血症状,目前尚无报道。
肥胖、糖尿病、甲状腺功能亢进（甲亢）都是常见的内分泌代谢性疾病,这些疾病的发生都受到基因和环境的共同作用。肥胖和糖尿病与脂肪组织特定基因的表达密切相关,而甲亢是一种多基因疾病,遗传因素在其发病过程中起非常重要的作用。我们从两方面研究单个基因对内分泌代谢性疾病的贡献:一是研究脂肪组织中单个基因对肥胖和糖尿病的调控;二是从遗传学角度探索单个基因与环境相互作用对甲亢发生的影响。脂肪因子Mimecan在肥
目的:探讨成骨细胞特异性rictor敲除小鼠骨表型改变及其机制;探讨人群血清Sema3A与骨代谢的相关性。方法:实验组采用成骨细胞特异性rictor敲除小鼠(Rictorob-/-),对照组采用Rictorf/f小鼠,通过双能X线、micro-CT以及组织切片检查观察小鼠骨量及骨微结构的变化;三点弯曲实验分析股骨生物力学性能的改变;通过动态及静态学组织切片分析、血清骨转换指标以及骨组织mRNA表达
背景:Graves病（GD）是一种常见的自身抗体介导的器官特异性自身免疫性疾病。临床症状明显,疗程长,复发率高。促甲状腺激素受体抗体（TRAb）升高是导致GD临床症状和治疗棘手的关键原因。既往研究发现CD4+T淋巴细胞功能异常在GD自身抗体产生过程中起着桥梁作用。micro RNA（mi RNA）作为基因转录后调控的重要调节分子,参与多种自身免疫炎症反应过程,可调节T淋巴细胞分化及功能发挥。此外,
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背景:肥胖症已成为严重影响全球公共卫生的社会经济问题,阐明肥胖发生的调控机制、发现新的疾病预测因子意义重大。近年来,白色脂肪棕色化已成为防治肥胖症的新手段和研究热点。随着研究逐步深入,部分FGF家族成员、微小RNA（microRNAs,miRNAs）与肥胖发生、胰岛素抵抗的关系备受瞩目。研究表明,FGF21具有促进白色脂肪棕色化的作用;重组FGF1蛋白具有与天然FGF1分子类似的降低血糖的药理学作
第一部分门诊高血压和糖尿病管理现状目的:了解我国城市心血管内科及内分泌科门诊高血压与糖尿病的共患情况,以及高血压、糖尿病在两个科室单独或合并存在时的管理状况。方法:于2011年6月至2012年3月期间,我们在全国40家医院邀请在心血管内科就诊的高血压患者或在内分泌科就诊的糖尿病患者参加此项研究。采用国际标准化问卷收集患者信息,包括疾病史、治疗用药史及患者的吸烟、饮酒等生活习惯情况。采用经过验证的欧
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自噬是溶酶体依赖的细胞内成分降解的生物学过程,细胞通过自噬实现自我更新,维持重要的生命活动。脂肪组织调控糖脂代谢,在维持全身能量平衡中发挥重要作用。最近研究发现自噬调控脂肪细胞功能,从而影响肥胖引起的脂代谢异常及能量代谢失衡。因此,自噬在脂肪细胞/组织的研究可能为肥胖预防和治疗提供新的靶点和思路。目的:观察自噬溶酶体基因在肥胖个体内脏脂肪中的表达变化;探讨自噬相关蛋白survivin对脂肪细胞功能
第一部分Sidt2基因全身敲除小鼠肝脏脂质代谢的研究目的研究Sidt2基因敲除对小鼠肝脏脂质代谢的影响。对象和方法选取6周龄、3月龄普通饮食喂养的Sidt2基因敲除小鼠和同品系同周龄的野生型对照鼠,采血检测血脂水平并取肝脏;在Sidt2基因敲除小鼠及野生型对照小鼠6周龄时开始高脂饮食喂养,12周后检测血脂水平并取肝脏。观察普食组与高脂组小鼠肝脏的形态并称重,肝脏组织切片行HE染色、油红染色、透射电