多西他赛脂质微球注射液是不含吐温-80的新型纳米制剂,较常规注射液在安全性等方面凸显出诸多优势。本论文旨在考查多西他赛脂质微球注射液首次应用于人体的药代动力学特征、安全性和耐受性,并与常规制剂的药动学特征比较,为Ⅱ期临床试验推荐给药剂量和给药方案提供参考依据,同时也为其他脂质微球形式制剂的Ⅰ期临床研究提供借鉴经验。本论文主要研究内容分为四部分：第一章：多西他赛脂质微球注射液的研究背景。多西他赛脂质微球注射液是通过优化处方因素、制剂工艺和质量评价指标制成的一种新型可静脉给药的药物输送系统,其抗肿瘤作用机制与泰索帝一致,临床前结果表明其不良反应或毒性较低,与泰索帝具有生物等效性。第二章：UPLC-MS/MS法测定人血浆中总多西他赛方法的建立。为了克服文献报道的定量测定人血浆中多西他赛浓度方法中的诸多不足,我们首次建立了测定人血浆中总多西他赛的UPLC-MS/MS方法,并参照CFDA和FDA等指导原则的要求进行方法学的全部验证,该方法快速、灵敏、准确、可重现,已用于支持多西他赛脂质微球注射液Ⅰ期临床药代动力学研究。第三章：超滤联合UPLC-MS/MS法测定人血浆中游离多西他赛方法的建立。我们首次建立了超滤联合UPLC-MS/MS方法测定人血浆中游离多西他赛的浓度,并进行方法学的全部验证,该方法已经成功应用于测定人血浆中游离多西他赛的浓度,申请的国内专利初步审查合格。第四章：多西他赛脂质微球注射液的临床药代动力学研究。采用随机、对照、开放、单一剂量递增、单中心试验设计进行单次和多次药代动力学研究,按照试验方案目前已经完成4个剂量组的研究,共入组19例晚期癌症患者,分别接受多西他赛脂质微球注射液(试验组)和泰索帝(对照组)治疗,采用第二章建立的方法测定人血浆中总多西他赛的浓度。单次和多次药代动力学药时曲线呈现双指数消除。试验组单次和多次给药后的吸收速度(Tmax(?)Cmax)和吸收程度(AUC0-t)均高于对照组,平均总清除率(CL)降低,平均t1/2延长。对照组患者单次和多次给药的AUC0-t和Cmax与给药剂量不存在严格的剂量比例关系。本试验初步确定的最大耐受剂量为60mg/m2。本次安全性和药代动力学的结果将为Ⅱ期临床试验的推荐给药剂量和方案提供参考。