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目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种神经系统退行性疾病。许多研究表明,单相抑郁症与AD发病之间存在密切相关性,单相抑郁症患者发生AD的风险明显增高,且抑郁症状加重了AD患者的认知功能障碍及疾病进展。然而,单相抑郁症作为AD发病高危因素的病理机制仍不清楚。本研究的主要是通过研究慢性温和不可预知应激刺激对glymphatic系统功能的影响,以及研究抗抑郁药物氟西汀通过调控AQP4的表达,对glymphatic系统对脑内代谢物如Aβ42清除能力的影响。研究方法:1、小鼠随机分为经或未经CUMS处理组,每组再随机分为生理盐水或氟西汀腹腔注射组。2、采用RT-PCR和免疫荧光方法检测,氟西汀对抑郁症模型小鼠脑内AQP4的mRNA和蛋白表达的影响。3、检测氟西汀对抑郁症模型小鼠和TGN-020组小鼠脑内glymphatic系统功能的影响。4、采用免疫荧光和Western Blot检测氟西汀对抑郁症模型小鼠皮质和海马中内源性Aβ42水平的影响。5、采用免疫荧光方法检测氟西汀对抑郁症模型小鼠和TGN-020组小鼠皮质和海马中外源性Aβ42水平的影响。6、对抑郁症模型小鼠进行认知和运动能力检测。结果:1、抑郁相关行为学实验显示,抑郁症模型小鼠的蔗糖水摄取百分比低于对照组,悬尾、强迫游泳实验中小鼠肢体不动时间长于对照组,旷场实验中小鼠穿越中央区域的总路程和在中央区域的停留时间均少于对照组。且氟西汀改善抑郁症模型小鼠的抑郁样行为。2、抑郁症模型小鼠大脑皮质和海马中AQP4的mRNA及蛋白表达均低于对照组,氟西汀上调抑郁症模型小鼠脑中AQP4的mRNA及蛋白表达。3、抑郁症模型小鼠和TGN-020组小鼠脑内分布的OA555和FITC-D3两种示踪剂的总的荧光强度均低于对照组,表明抑郁症模型小鼠和TGN-020组小鼠脑内glymphatic系统的循环功能降低,而氟西汀上调抑郁造模小鼠脑内分布的两种示踪剂的总的荧光强度,改善抑郁症模型小鼠脑内glymphatic系统的循环功能,但并没有改善TGN-020组小鼠脑内glymphatic系统的循环功能。4、抑郁症模型小鼠皮质和海马中内源性Aβ42水平均高于对照组,氟西汀降低抑郁症模型小鼠脑中内源性Aβ42水平。5、抑郁症模型组和TGN-020组小鼠皮质和海马中外源性Aβ42水平高于对照组;氟西汀降低抑郁症模型小鼠脑中外源性Aβ42水平,而未降低TGN-020组小鼠脑中增多的外源性Aβ42水平。6、Morris水迷宫和转动杆实验显示,抑郁症模型组小鼠并没有引起认知和运动能力显著性改变。结论:抑郁症模型小鼠脑内星形胶质细胞中AQP4表达降低,造成glymphatic系统循环功能降低,进而导致清除脑内代谢物如Aβ42能力下降。氟西汀通过上调脑内AQP4表达,改善抑郁症模型小鼠脑内glymphatic系统循环功能。单相抑郁症引起脑内AQP4表达下降,造成glymphatic系统循环功能降低,进而成为AD发病的高危因素。