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重型颅脑损伤后,机体免疫功能严重受抑,以Th1向Th2严重偏移为特点的细胞免疫功能受损在伤后数小时内即可发生并持续数周,是导致机体发生感染、脓毒症及多器官功能衰竭的重要因素;同时,重型颅脑伤后机体出现以高分解、高代谢为特点的全身代谢紊乱,严重的胃肠功能障碍又导致肠内营养难以实施,患者陷入严重的负氮平衡状态,进一步加重免疫功能的抑制,使死残率明显增加。因此,促进患者胃肠功能恢复,改善其营养状态,提高免疫功能对促进患者预后至关重要。随着多重耐药菌株的日益增多,依赖抗生素治疗各种感染已备受挑战,因此,“非抗生素”疗法——益生菌的应用引起了医疗界的关注。研究证实:益生菌可以减少或清除致病微生物、多种肠源性毒素及诱变原,降低肠通透性,调节局部及全身免疫功能;本课题组前期动物实验发现:益生菌可以显著提高重型颅脑损伤大鼠肠道吸收糖及蛋白质的能力,并能促进其胃肠动力的恢复。但目前国内外将益生菌用于重症患者的研究较少,且大多局限于炎症感染方面。此外,现有的资料尚存在较大分歧,难以确定益生菌是否能对重症患者产生有利作用;被研究群体的不均一性及益生菌的作用机制不清楚亦是导致这一结果的原因。因此,有必要针对特定的病种和人群,设计更为周密的临床试验,并同时观测可以推论与临床效应相关的一些客观生物指标,如免疫指标、微生物改变的情况等,加深对益生菌的认识。本实验通过医院伦理委员会的批准,采用随机、对照、单盲的原则,观察联合益生菌的早期肠内营养对重型颅脑损伤患者肠内营养耐受情况、营养状况、细胞免疫功能、感染及整体预后的影响,以期为临床循证治疗提供有价值的实证依据。方法:将52例重型颅脑损伤患者按1:1的比例随机分入益生菌组及对照组。另选取性别、年龄与之相匹配的20例健康体检者作为正常对照组。两组患者均在入院后24~48h内即开始经鼻胃管进行肠内营养,益生菌组在此基础上同时给予益生菌。分别于肠内营养开始第1,8,15,21天清晨,监测血红蛋白、淋巴细胞计数、血清总蛋白、白蛋白、前白蛋白、胆碱酯酶及空腹血糖等指标,并测量上臂围(AC)、三头肌皮褶厚度(TSF)、上臂肌围(AMC),观察患者胃肠道反应情况、首次排便时间及达肠内营养目标量时间;分别于肠内营养开始第1,4,8,15,21天清晨,采集空腹静脉血检测血清IL-12p70、IFN-γ、IL-4、IL-10、IL-6及CRP水平,评估序贯器官衰竭评分(SOFA)、格拉斯哥昏迷分级(GCS)评分,记录研究过程中感染发生率(肺部、血液、泌尿系、伤口感染)、抗生素使用情况、ICU住院日及28日死亡率。结果:3例患者因生存时间<7d而被剔除,最终益生菌组纳入24例,对照组25例。两组患者身体一般情况及病情等方面差异无统计学意义(p>0.05)。1.益生菌对营养状况的影响两组患者淋巴细胞计数、血清总蛋白及前白蛋白各时相点差异均无统计学意义(p>0.05)。益生菌组在营养支持第8、15天,空腹血糖明显低于对照组(p=0.012, 0.025);血清胆碱酯酶在营养支持2周后明显高于对照组(d15, p=0.006; d21, p=0.024);第21天,血红蛋白及白蛋白水平均显著高于对照组(p<0.05),AC及AMC较营养支持前下降程度明显低于对照组(p<0.05)。2.益生菌对免疫功能的影响两组患者血清IL-12p70及IFN-γ水平在伤后早期显著下降,至营养支持第8天达最低水平,之后逐渐呈恢复趋势;血清IL-4及IL-10水平则表现出完全相反的趋势。但在恢复过程中,益生菌组恢复情况较好。至营养支持第15天时,益生菌组血清IL-12p70水平已明显高于对照组(p<0.05);第21天,其IL-12p70及IFN-γ均显著高于对照组(p<0.01),但仍均低于正常水平(p<0.05),对照组则更加明显(p<0.01);而益生菌组IL-4及IL-10水平在第21天时均显著低于对照组(p<0.01),且IL-4水平已接近正常水平(p>0.05)。两组患者血清IL-6及CRP水平于伤后早期即显著升高,至第4天达最高水平,之后呈下降趋势,但益生菌组恢复更快。第15天,益生菌组IL-6及CRP水平均明显低于对照组(p<0.05);第21天,益生菌组IL-6水平已接近正常水平(p>0.05),但对照组仍明显高于益生菌组及正常水平(p<0.05, 0.01),其CRP水平也显著高于益生菌组(p<0.01)。3.益生菌对感染率的影响研究期间,益生菌组总的感染发生率及肺部感染发生率较对照组有下降的趋势,但差异均无统计学意义。7天后的感染发生率及肺部再次感染率均明显低于对照组(p<0.01, 0.05),益生菌组肺部感染细菌≥2种的人数明显少于对照组(p<0.01);两组患者抗生素使用时间无明显差异,但益生菌组患者使用抗生素种类明显少于对照组(p<0.05)。4.益生菌对其他预后指标的影响益生菌组发生返流、腹泻及便秘例数明显少于对照组,首次排便时间及达肠内营养目标量时间显著提前于对照组(p<0.05或0.01);两组患者SOFA及GCS分值各时相点差异均无统计学意义(p>0.05);益生菌组ICU住院日较对照组短(p<0.05);28日死亡率两组间无显著差异(p>0.05)。结论:1.联合益生菌的早期肠内营养可以促进重型颅脑损伤患者胃肠动力及肠吸收功能恢复,促进肠内营养在重型颅脑损伤患者中实施。2.联合益生菌的早期肠内营养可以改善重型颅脑损伤后的代谢紊乱及营养状况。3.联合益生菌的早期肠内营养可以纠正重型颅脑损伤后Th1/Th2的失衡状态,提高机体细胞免疫功能。4.联合益生菌的早期肠内营养可以降低重型颅脑损伤患者的感染发生率,尤其是后期感染发生率。5.联合益生菌的早期肠内营养可能主要通过提高机体营养状态及细胞免疫功能从而降低重型颅脑损伤患者感染的发生。