屈类多环芳烃衍生物与肿瘤疾病相关DNA作用机制的研究

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人类的生产生活中广泛接触各类化学物质,如:各类防腐剂、增色剂,汽车尾气中的硫化物、氮化物,含碳化合物的不完全燃烧产生的各类有毒物质,污染着空气、水源、土壤。随着现代工业的快速发展、城市人口的大量聚集,化石燃料的使用量也迅猛增长,导致环境污染日益严峻,时刻威胁着人类的生存与健康。环境污染已成为影响全球的社会公害,使人们的生存环境和社会的可持续发展面临着严重挑战。已有的研究表明环境污染物,如颗粒物污染、硫氧化物污染、氮氧化物(NO)污染、多环芳烃(PAHs)污染、重金属污染能够诱发肺癌等一系列癌症。随着致癌机理研究的深入,已经证明癌症的发生,不仅与人体的内环境有密切的关系,而且和外环境有关。这些污染物质的致癌机理目前还不完全清楚,一些间接致癌物通过人体的代谢转化成为最终致癌物,并且和DNA相互结合,在人体内持续存在可能是癌变的决定性因素。本文选取了一类多环芳烃污染物——屈类衍生物(简称CHRs,包括6-羟基屈、6-氨基屈、6-硝基屈)和两条癌症相关基因启动子区DNA(抑癌基因p53、原癌基因C-myc)通过多种谱学方法和非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳研究其相互作用,并通过多种光谱方法研究了CHRs与两种不同序列的端粒DNA形成不同结构的G-四链体的相互作用及对G-四链体结构转换的影响,从分子水平上阐释了CHRs的致癌性和机理。主要结论如下:(1)三种CHRs与DNA的相互作用模式均为单一的嵌插作用,其作用模式主要取决于苯环的平面结构,取代基的不同只能影响其结合能力的大小,作用力类型为氢键和范德华力,CHRs通过嵌插作用与DNA发生相互作用后影响了DNA的碱基对堆积,对DNA的B型结构也造成了影响。(2) CHRs主要通过插入模式和末端堆积模式与G-四链体结构DNA发生相互作用。分子内G-四链体结构较为稳定,小分子难以插入四分体平面间,主要以末端堆积模式发生相互作用。分子间G-四链体结构稳定性较差,小分子CHRs加入G-四链体溶液中后,通过末端堆积作用和插入作用能够阻碍或促进G-四链体转换为双螺旋结构的DNA。(3) CHRs能够阻碍分子内G-四链体与其互补富C链DNA通过碱基互配对形成双螺旋DNA。6-OC和6-NC能够降低分子间G-四链体结构的稳定性从而促进其与互补链通过碱基配对转换为双链结构DNA。
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