磷酸奥司他韦（Oseltamivir Phosphate,OP）是一种用于治疗流感的前药,其活性代谢物--羧酸奥司他韦（OC）通过抑制病毒的神经氨酸酶以防止病毒后代从受感染的细胞中扩散。目前,OP已被用于治疗从1岁儿童到成年人的病毒暴露前后的相关症状。OP在国内上市的剂型有颗粒剂、胶囊剂和干混悬剂,都是一般普通剂型,目前OP的领军企业宜昌东阳光长江药业正在申报缓释片剂型的临床。对于12岁以下的儿童患者,药物剂量是根据体重所确定,因此儿童制剂研制需要计量的药物剂量;常释制剂会因在体内局部浓度过高而引发胃肠道副反应;奥司他韦具有苦味,影响适口性,给儿童带来口服药的依从性问题。故本课题提出用Amberlite?IRP69强酸性阳离子交换树脂作为载体,用以负载OP,并结合乳化溶剂包衣技术制备磷酸奥司他韦缓释混悬剂。1、分别使用静态法和动态法制备磷酸奥司他韦药物树脂复合物（Oseltamivir Phosphate Drug Resin Complex,OP-DRC）。通过单因素法对两种制备方法的影响因素进行分别考察。经对比研究得到最优工艺处方:精称300 mg OP溶于去离子水以得到浓度为3 mg/m L的OP溶液,在磁力搅拌过程中,加入300 mg Amberlite?IRP69阳离子树脂,在37.0℃±0.5℃下恒温搅拌3 h。树脂的平衡载药量Q∞为0.8 mg OP/1 mg树脂,药物利用率E为80%。采用扫描电子显微镜（SEM）观察OP-DRC形态,并以X射线衍射（XRD）和傅里叶衰减全反射红外光谱（ATR-FTIR）分析其结合机制,表明OP和树脂之间并非单纯的物理混合,而是发生了离子交换形成了离子键。为了进一步阐明OP-DRC中药物的负载机理,对离子交换动力学和热力学进行了研究。此外本课题研究了OP-DRC在不同环境下的体外释药特性。2、以乳化-溶剂挥发法为基础,将OP-DRC包裹于丙烯酸树脂中,选用乙醇代替传统工艺中的丙酮作为包衣溶剂来制备OP包衣微囊（OP-CM）。通过单因素法结合正交实验设计,在不同条件下制备OP-CM,并在模拟体液（0.15 mol/L Na Cl）中检测其释药情况。以f2因子法进行评价、筛选,得到OP-CM最佳制备条件:囊材选用RS100:RL100=1:1的混合,囊材占复合物12%、增塑剂占囊材8%、囊材占乙醇2.5%,于40℃下恒温搅拌4h。对OP-CM的释药进行模型拟合,结果表明OP-CM的释药以膜扩散为主,粒扩散为辅。3、基于预实验及文献查询,建立混悬剂的初步处方工艺。然后以沉降体积比和再分散性为指标,对所选助悬剂—黄原胶的用量进行筛选,最终确定混悬剂的处方工艺。对最终制备的OP缓释混悬剂进行了稳定性实验,包括药物泄漏量、沉降体积比、再分散性和体外释放,结果显示稳定性良好。4、建立羧酸奥司他韦（OC）的体内检测方法,并进行了方法学验证,表明均符合要求。对SD大鼠分别单剂量口服给市售磷酸奥司他韦颗粒剂和自制OP缓释混悬剂,采用HPLC分析测定血浆中药物的含量。选用非房室模型进行拟合并计算药动学参数,研究在体内的药动学过程。相较于市售颗粒剂,本文自制的OP缓释混悬剂表现出明显缓释特征。其药动学显示,Tmax由2 h（市售）延长至6 h（自制）,Cmax由0.631μg/m L（市售）降至0.397μg/m L（自制）,且自制的药时曲线较市售更为平缓。自制缓释混悬剂比市售常规颗粒剂的相对生物利用度为101%,符合缓控释制剂的设计原则。