结晶过程作为一个重要的化工分离纯化单元操作,对于产品性质的优化有着十分重要的作用。但是结晶过程是个复杂的过程,目前还没有成熟的机理模型来详细的描述整个结晶过程。除了药物纯度以外,对于药物多晶型现象的关注也越来越多,药物多晶型分析检测在药效研发和专利保护方面有十分重要的作用。目前多晶型分析检测主要采用离线有损检测方法,但由于制剂中多种辅药的存在,很难实现片剂的快捷准确检测。随着过程分析技术的发展,开发在线结晶过程控制策略以及制剂产品中API晶型的在线定量无损分析具有很好的应用的前景。本文通过对结晶过程分析,采用过饱和度控制策略实现了产品粒度分布的优化;结合拉曼光谱和在线检测平台,实现药物制剂中API多晶型快速定量分析。首先,本文针对三亚乙基二胺(TEDA)产品粒度分布不均匀对后续过滤干燥催化剂填充有很大影响的问题。探究了TEDA原料中的主要杂质哌嗪对于体系热力学和动力学的影响,使用分子模拟和经典成核理论研究并解释了哌嗪增加TEDA的溶解度和降低TEDA的成核壁垒的原因,结合过饱和度控制策略提出适用于TEDA的冷却结晶工艺,通过一步结晶过程实现了产品的纯度提升和粒度分布优化,为TEDA的工业生产放大提供了指导。其次,拉曼光谱作为一种新兴的无损过程分析技术设备在药物晶型检测上有很好的应用前景。沃替西汀氢溴酸盐是种重要的抗抑郁药物,其α晶型和β晶型在药物活性和专利保护上有所不同。本文将拉曼光谱技术和在线检测平台相结合,实现了其片剂中的多晶型混合物和单组份的快速定量检测分析。并引入新兴化学计量学方法来消除实际体系中由于辅药存在而对API拉曼信号所造成的如荧光效应,信号重叠等干扰,并结合计算机技术实现操作的连续化和环境信号扰动的消除,和传统的Lamb-Beer方程和偏最小二乘法相比,计算结果精度R~2从0.60提升到0.98,为将来实现多晶型快速稳定高效检测提供技术和模型支持。以上有关研究内容未见文献报道。