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阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）是痴呆的主要原因,并且迅速成为本世纪花费最多和负担最重的疾病之一。目前的研究已经认识到AD是一种多病理生理交叉的复合性神经退行性疾病。AD表现为进行性认知功能损伤,其病理特征主要是胞外β淀粉样蛋白（Amyloidβ,Aβ）沉积形成的弥漫性斑块,磷酸化tau蛋白聚合形成的胞内神经纤维缠结（Neurofibrillary Tangles,NFT）等。虽然对AD进行了大量研究,但是目前的治疗方法以改善症状和清除Aβ的药物治疗为主,但是不能有效的治疗疾病。已上市的治疗轻中度AD的药物包括:乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA（N-methyl-D-aspartate）拮抗剂（美金刚）,这些药物能够改善AD患者认知障碍。另外,有一些药物是用于治疗晚期AD伴随的情绪紊乱,躁动和精神病,还有一些用于清除Aβ沉积的单克隆抗体药物,能够清除AD病人的Aβ病理斑块,在改善AD病人认知方面依然有争议。因此,寻找和探索有效的治疗手段或者方法尤为重要。由于近期以清除Aβ沉积的药物均以失败而告终,很多研究者便寻找其他非药物治疗AD方法。在AD的早期阶段,内嗅皮层（Entorhinal cortex,EC）是最早出现病变的脑区之一。在AD早期病人中,功能性磁共振成像检测发现内嗅皮层区域出现代谢功能紊乱。随着病情的加重,内嗅皮层病变区域向顶叶皮层扩散,加速AD的病理进程。另外AD早期的内嗅皮层突触数量会减少,突触功能出现紊乱。而且AD病人内嗅皮层的脑源性营养生长因子（Brain-derived neurotrophic factor,BDNF）水平会下降。而通过过表达BDNF水平能够修复突触和改善小鼠、大鼠和灵长类动物AD模型的认知功能,这可能是一种潜在的治疗AD的方法。但是BDNF的治疗仍然有存在挑战。以前的研究使用的是外源性BDNF的方法,但是外源性BDNF存在代谢快、半衰期短和扩散困难等问题。因此,增加内源性BDNF的方法可能是一种治疗AD的方法。我们使用神经示踪的方法,发现表达BDNF的外侧内嗅皮层上游脑区丘脑室旁核（Paraventricular thalamus,PVT）,并且PVT兴奋性神经元和外侧内嗅皮层脑区神经元存在突触连接。由于BDNF的释放依赖神经元的活性,我们使用光遗传学方法激活PVT兴奋性神经元,发现外侧内嗅皮层BDNF蛋白水平增加,表明激活PVT神经元能够释放BDNF到外侧内嗅皮层。通过化学遗传方法连续激活5xFAD（Familial Alzheimer’s Disease,FAD）小鼠PVT兴奋性神经元,发现连续激活PVT兴奋性神经元能够增加5xFAD小鼠的突触数量和改善社交记忆缺陷。由于增加内源性BDNF治疗AD的方法到临床应用仍需要继续探索,我们希望找到一种改善AD症状和病理的同时,周期短又可靠的策略,而且越来越多证据表明饮食的干预手段是一种潜在的改善甚至治疗AD的方法,饮食策略是一种很好的选择。生酮饮食是一种高脂肪低碳水和适量蛋白的饮食方式,能够通过机体代谢产生大量酮体迅速进入大脑,保护神经元。酮体还能够增强细胞线粒体功能,降低炎症和凋亡介质的表达。因此,生酮饮食可能是一种快捷有效的治疗AD的干预策略。我们通过认知行为学探索了在AD不同时间阶段给予生酮饮食对空间学习记忆和工作记忆的作用。此外,还探索了生酮饮食对Aβ斑块、炎症、神经元和突触的作用。我们使用7个月大的5xFAD小鼠,在巴恩式迷宫行为学训练阶段,发现长期喂养生酮饮食（4个月）5xFAD小鼠（AD生酮饮食组）学习能力要显著性强于喂养普通饮食的5xFAD小鼠（AD普通饮食组）,而喂养普通饮食的5xFAD小鼠（AD普通饮食组）学习能力和记忆维持能力显著性弱于喂养普通饮食的WT小鼠（WT普通饮食组）。在T迷宫行为学中,生酮饮食组工作记忆显著性强于普通饮食组。另外,我们发现短期喂养生酮饮食（2个月）的AD生酮饮食组学习能力和工作记忆强于普通饮食组,而两组的记忆维持能力没有差异。但是在5xFAD小鼠9个月大的时候,给予4个月的生酮饮食,发现生酮饮食没有改善5xFAD小鼠的空间学习和记忆能力。我们通过免疫荧光染色和Golgi染色的方法,发现生酮饮食增加了5xFAD小鼠的突触数量,以及增加了神经元数量。另外,生酮饮食降低了5xFAD小鼠海马的Aβ斑块数量,并且降低了小胶质细胞活性和炎症因子白介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）蛋白水平。这些结果表明生酮饮食可能通过减少Aβ斑块和减弱神经炎症来改善AD症状。综上所述,通过内源性脑源性营养因子和生酮饮食的干预策略,我们揭示了（1）激活PVT神经元增加了外侧内嗅皮层的内源性BDNF表达和外侧内嗅皮层的突触数量,进而改善AD小鼠的社交记忆;（2）生酮饮食可能通过减少Aβ斑块和抑制炎症,从而增加神经元和突触数量,进而改善AD的认知障碍。本研究从神经营养因子和饮食的角度为AD的干预和机制探索提供了理论基础。