第一部分石杉碱甲及石杉碱乙的化学合成研究　　 早老性痴呆(AlzheimersDisease,AD)是一种进行性神经退行疾病,其病理特征为患者脑内出现淀粉样蛋白沉积和细胞内神经纤维缠结。过去的二十年中,主要治疗措施是基于“胆碱能假说”,临床上采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高中枢胆碱能作用。研究证实,乙酰胆碱酯酶抑制剂不仅能通过提高神经递质乙酰胆碱的水平缓解认知障碍,而且可以减轻神经毒对细胞的损害。　　 石杉碱甲(HuperzineA)和石杉碱乙(HuperzineB)是从石松科植物千层塔(又名蛇足草)中分得的新型生物碱,它们都是选择性的可逆的乙酰胆碱酯酶抑制衍生物希普林(ZT-1)正在美国和欧洲进行Ⅱ期临床实验。要研究内容是石杉碱甲的全合成方法优化以及光学活性石杉碱乙的全合成探索。因此,我们必须解决关键中间体β-酮酯的规模制备路线选择和β-酮酯的钯(0)催化对映选择形成三碳桥环手性中间体的优化问题。　　 我们分别对丙酮二羧酸酯与丙炔酰胺、γ-羰基庚二酸二甲酯以及单保护的1,4-环己二酮为起始原料的这三条制备关键中间体β-酮酯的合成路线进行实验比较。结果显示,单保护环己二酮为原料,反应路线短,实验操作简单,后处理比较容易,成本低。通过优化单保护1,4-环己二酮起始的路线,β-酮酯已可以光学活性石杉碱甲合成最重要的一步是对映选择性β-酮酯双环化,在双环化过程中手性配体的研究是关键。我们设计合成了16个不同侧链的二茂铁配体,并进行了催化试验,效果最好的配体ee值达到90.2％,结果与以前报道的效果最好的配体相当,如果反应物的酯基由甲酯变为乙酯,产物ee值由90.2％提高到95.7％,达到国内外最高水平。　　 我们设计了从对映纯的石杉碱甲中间体开始合成光学活性石杉碱乙的路线。如果实验成功,就可实现从一个对映纯中间体制备两个重要手性目标化合物的策略。石杉碱乙合成正在进行。　　 第二部分:呋喃并嘧啶类化合物的合成　　 多元杂环化合物具有广泛的生物活性,特别是含氮杂环,是快速寻找生物活性先导化合物的重要来源。本论文从同一中间体炔基嘧啶醇出发,设计了七类不同取代的新型嘧啶骈杂环化合物库,以备高通量筛选寻找新的活性先导化合物。首先研究了2,4,5,6-四取代呋喃[2,3-d]嘧啶类化合物的合成方法学,通过钯催化Sonogashira反应与钯催化环加成反应,快速有效地得到多取代的目标产物,克服了传统合成方法中取代基变换困难的缺点。共得到十一个化合物。