心肌细胞损伤贯穿于多种心血管疾病的病理过程,如心律失常、动脉粥样硬化、心肌纤维化、缺血性心肌病、心力衰竭等。其中,由心肌缺血造成的严重且不可逆的损伤,直接影响着心肌梗死、心脏移植、冠心病等心血管疾病患者治疗的预后与生存。目前,临床上仍然缺乏针对心肌缺血损伤的心肌保护药物,尽管一部分药物在临床前研究中显示对心肌有益,但在临床试验中的效果不令人满意,部分药物的作用机制也尚未阐明。因此,临床迫切需要扩大心肌保护药物的候选,明确药物作用机制为治疗心肌损伤带来更多机遇。研究发现含氮、氧五元杂环的化合物具有多种药理活性,在心血管研究中也备受关注。对课题组结构多样性小分子化合物库进行筛选得到含二硫代氨基甲酸酯结构单元的心肌细胞保护苗头化合物,对苗头化合物进行结构优化得到含1,3,4-恶二唑结构单元的先导化合物1。对先导化合物进行结构修饰,得到65个全新的衍生物,对其心肌细胞保护活性进行初步评价。具体研究工作如下:1.含氮、氧五元杂环的药物在减轻缺血性心肌损伤中被广泛报道,例如血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦、α-受体激动剂右美托咪定、自由基清除剂Edravone等等。对本课题组含氮杂环小分子化合物库进行筛选得到含二硫代氨基甲酸酯结构单元的心肌细胞保护苗头化合物WHY-17。基于以上大量文献调研,将双酰胺与含氮、硫五元杂环结构单元拼合可能具有心肌细胞保护作用的潜力。因此,采用生物电子等排和片段拼接等药物化学手段对苗头化合物进行结构优化得到含1,3,4-恶二唑与双酰胺结构单元的先导化合物1,对化合物1结构进行结构修饰,得到65个全新的衍生物。2.课题组采用H2O2诱导心肌细胞损伤模型,构建心肌保护作用药物筛选平台时。目的化合物心肌保护作用评价结果显示,与苗头化合物相比,大部分化合物一定程度上提高心肌细胞保护活力,其中化合物8、15、41表现较优。化合物构效关系呈现一定规律,R1、R2为苯环上为对位给电子基,同时保留双酰胺与1,3,4-恶二唑环有利于提高细胞存活率;选取心肌保护最优的化合物15进行初步心肌细胞保护机制探索,与造模组相比,化合物15减少了LDH渗透、增加了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达、减少凋亡蛋白Bax、Caspase3/9的表达、降低ANP、BNP的m RNA的表达。综上,本课题运用药物设计方法,设计并合成了65个全新的1,3,4-恶二唑类衍生物并进行心肌细胞保护活性评价。本课题是含1,3,4-恶二唑结构单元的化合物在心肌保护中的首次尝试,为化学小分子心肌保护药物的开发与生物机制探索提供支撑。