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研究背景:超声引导下射频消融(Radiofrequency ablation,RFA)由于其微创、安全、可近期多次重复治疗等优点,已成为<3cm肝癌的主要治疗方法之一,随着肝癌直径增大,射频消融术后肿瘤完全消融坏死率下降明显,而消融不完全是术后复发的危险因素之一,因此,射频消融多被局限于治疗肿瘤直径<5cm的肝癌患者。Goldberg1996年发现,肿瘤内部及周边丰富的血流灌注可快速带走消融时的热量,这一现象被称为“热沉效应”(Heat sink effect),是限制射频消融效果的主要因素之一。因此在射频消融时阻断肝脏血流,能够有效降低热沉效应,扩大消融范围,提高肿瘤完全消融率,降低局部复发率,最终改善患者的长期生存。肝癌主要由肝动脉供血,阻断肝动脉联合射频消融理论上可有效降低热沉效应,提高射频消融疗效。但较大肝癌周边门静脉血供丰富,单独阻断肝动脉血供并不能降低相应区域的热沉效应,达到完全理想的消融效果。Radiology上的一项研究证实:射频消融时暂时阻断门静脉或肝静脉血流,可减少最大直径<35mm,且临近大于4mm血管的肝癌术后18月原位复发率至11%,而既往部分研究报道的复发率为53%。初步证实了门静脉阻断联合射频消融的有效性。但由于相关研究较少,门静脉血流阻断对肝癌射频消融的影响还需进一步证实。离体研究证实,拟消融部位附近模拟血液流速超过5ml/min时,即可引起较强的热沉效应。全阻断入肝血流与单阻断肝动脉或门静脉对射频消融的影响理论上应存在差异。因此本研究拟通过建立兔肝血流阻断模型,研究不同血流阻断方式对射频消融的影响,探讨阻断肝脏血流增强射频消融的临床应用价值。由于前期动物实验分离兔肝动脉时易使动脉痉挛导致术后大面积肝脏梗死,故未设置肝动脉阻断组。目前经导管动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)广泛应用于无法手术的肝癌患者,TACE后肿瘤肝动脉供血阻断,热沉效应降低,理论上可增加消融体积,减少局部原位复发,改善术后长期生存。但许多患者TACE术后可形成丰富的肝内外侧枝循环,且其发生率随着TACE治疗次数增加不断上升,因此TACE对射频消融的增强效果还有待进一步研究。目前许多相关随机对照临床实验样本含量较少,结论可信度有限。而Meta分析可通过汇总研究资料,扩大样本量,减少实验误差,并通过严格的纳入筛选、发表偏倚分析、敏感性检测及亚组分析等控制偏倚,提高结论可靠程度。因此为明确阻断肝动脉血流对RFA的影响,本研究拟通过收集已发表的相关临床随机对照实验研究结果,经筛选、汇总后进行Meta分析,研究TACE联合RFA对比RFA对肝癌患者的治疗效果。研究目的:1.研究兔肝不同血流阻断方式对射频消融的影响,探讨阻断肝脏血流增强射频消融的应用价值。2.通过Meta分析,比较TACE联合RFA与单独RFA对肝癌的治疗效果有无差异,侧面了解阻断肝动脉对射频消融的影响。第一部分:材料与方法:1.实验材料(1)实验动物:新西兰大白兔42只,随机分为RFA组(NO)组、门静脉阻断+RFA组(PV组)、肝动脉及门静脉联合阻断+RFA组(HA+PV组)。(2)实验器材:射频消融系统:RITA1500型治疗系统(RITA公司,USA),单针射频消融针,长度10 cm,内径18 G,治疗端长度5 mm(RITA公司,USA)。飞依诺超声诊断仪:VINNO70型(苏州飞依诺科技有限公司),配备9L线阵探头(频率:4-12MHz)。2.实验方法:(1)42只大白兔随机分为3组,RFA组(NO组)、门静脉阻断+RFA组(PV组)、肝动脉及门静脉联合阻断+RFA组(HA+PV组),NO组不阻断入肝血流,PV组阻断门静脉血流,HA+PV组阻断肝动脉、门静脉血流。(2)入肝血流阻断模型建立后,超声引导下进行射频消融,设置消融输出功率为15w,温度80℃,消融时长1min,消融结束后即刻恢复入肝血流。(3)消融24h后开腹行超声造影(Contrast-enhanced ultrasound,CEUS)检查,测量肝脏消融灶各径线,并取兔肝大体标本测量消融灶各径线,量筒排水法测体积。(4)每组取3只实验兔,于术前即刻,术后1、3、5、7日抽取耳动脉血检测丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)及碱性磷酸酶(ALP)。(5)每组再取1只实验兔,术后24h处死,取肝消融灶标本(包括消融灶与肝组织交界区)送病理检查。结果:1.射频消融后24h,比较三组超声造影下消融灶径线及大体标本消融灶测值,两两比较,组间均存在统计学差异。肝动脉及门静脉联合阻断组平均体积2.44±0.60ml,门静脉阻断组平均体积1.56±0.20ml,单纯消融组平均体积0.85±0.24ml。2.三组实验兔动脉血ALT,AST均于术后第1日升至峰值,且HA+PV组最高,随后缓慢下降,术后第7日均基本降至术前水平。三组术前及术后各时间点,GGT及ALP测值未见明显差异。结论:1.单独阻断门静脉血流或联合阻断肝动脉及门静脉血流,两种情况均可明显增强兔肝射频消融效果,且联合阻断效果最好。2.阻断入肝血流联合射频消融较单纯消融治疗并未引起严重的肝功能损伤及胆管损伤。第二部分:研究方法:按预定检索式检索2000年2月-2018年10月发表于Pubmed、Cochrane Library、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网的研究,收集比较TACE联合RFA与单独RFA肝癌治疗效果的随机对照临床试验,根据标准纳入临床研究后采用Revman5.3软件进行Meta分析。实验组为TACE联合RFA,对照组仅行RFA。结果指标为1年、3年生存率(overall survival,OS)及主要并发症发生率,采用比值比(Odds ratio,OR)及95%可信区间(Confidence interval,CI)表示。结果:1.经筛选后共纳入8项关于TACE+RFA对比RFA肝癌疗效的临床随机对照实验,病例总数753。其中5项为关于肿瘤最大径<5cm肝癌患者的临床研究,病例总数467。2.TACE联合RFA与单独RFA治疗对比:术后1年生存率OR=2.27,CI=[1.40,3.69],P<0.05;术后3年生存率:OR=1.94,CI=[1.41,2.67],P=<0.05。差异均具有统计学意义,表示TACE联合RFA较单独RFA可提高肝癌患者术后1年、3年的生存率。术后主要并发症发生率:OR=1.17,CI=[0.39,3.55],P>0.05,表示TACE联合RFA对比RFA单独治疗在主要并发症发生率上未见明显差异。3.肿瘤最大直径<5cm肝癌患者,TACE联合RFA对比单独RFA:术后1年生存率:OR=2.44,CI=[1.18,5.04],P<0.05;术后3年生存率;OR=2.11,CI=[1.41,3.15],P<0.05。差异均具有统计学意义,表示当患者肝癌最大直径<5cm时,TACE联合RFA较单独RFA可提高患者术后1年、3年的生存率。结论:通过对相关RCT临床研究进行Meta分析发现:1.TACE联合RFA较单独RFA可提高肝癌患者1年、3年的生存率。2.对于肿瘤最大直径<5cm的肝癌患者,TACE联合RFA较单独RFA可改善患者术后1年、3年生存率。