血清S100A8/A9水平在新发脑出血患者功能预后中的预测价值

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背景和目的:  脑出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)是指非外伤性的原发性脑实质内出血,约占急性脑卒中的10%-30%。ICH是脑血管疾病中病情变化甚为迅速的临床事件之一,严重出血患者预后不良,在发病早期往往难以判断其转归。因此积极寻找脑出血中判断预后的指标尽早进行预后评估,对患者的临床治疗以改善不良预后具有至关重要的作用。以往的研究发现了许多影响 ICH预后的因素,如 GCS评分、血肿体积、血肿破入脑室、高血压、糖尿病以及年龄等危险因素,近年来发现炎症因子参与了脑出血引起的脑损伤,影响患者的预后。目前已有一些与脑出血患者预后有关的炎症因子,如白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及 C-反应蛋白(CRP)等,但临床中发现这些指标的特异性不强。因此,寻找与脑出血预后更为密切的炎症标志物对于患者预后预测有积极的意义。  近年来的研究发现,钙结合蛋白 S100A8/A9与心血管疾病的关系较为密切,其作为炎症因子参与动脉粥样硬化的发生发展。血清中S100A8/A9的水平与急性冠脉综合征病人的冠状动脉粥样硬化斑块的形成、发展尤其是断裂密切相关,是不稳定型心绞痛早期的、敏感的血清学标志物。此外,研究发现在脑梗死患者死亡的病例中, S100A8/A9在脑梗死部位的表达高于远离梗死部位,表明其与损伤后的炎症密切相关。炎症反应是脑出血后引起脑损伤的重要因素,S100A8/A9作为炎症因子是否参与了脑出血后的炎症损伤以及其对炎症损伤的作用及其影响,目前未见相关的研究报道。  本研究拟采用1:1配对的病例-对照研究方法,入选新发急性脑出血患者为病例,以同期居住当地社区的排除脑卒中或冠心病的人群作为对照,通过检测病例和对照的外周血血清 S100A8/A9和CRP的水平,比较其在两组中的差异,在此基础上,将 CRP及S100A8/A9指标分别引入由 ICH患者临床参数构建的ICH功能预后模型中,观察这两个炎症指标是否能提高 ICH功能预后模型预测预后的能力。该研究为脑出血后功能预后的预测提供新的、有价值的标志物,最终为临床进行预后监测、治疗、改善预后提供依据。  对象和方法:  脑出血病例来自汕头大学第一附属医院和汕头潮南民生医院神经外科2012年1月至2014年6月期间住院的新发脑出血患者。经筛选后纳入本研究的病例共241例。采集脑出血患者发病3天以内的空腹外周静脉血液样本,患者的临床参数资料以及30天随访获得的mRankin评分。收集同期居住于当地社区的排除脑卒中或冠心病的人群作为对照,按照性别和年龄(±5岁)与ICH组进行1:1的匹配,通过体检和问卷的形式收集对照的空腹外周静脉血液样本、人口学资料,既往史,生活饮食习惯等。血清中CRP与S100A8/A9的水平采用酶联免疫吸附试验(ELISA)的方法进行检测。  运用SPSS13.0(SPSS Inc. Chicago, USA)进行统计学分析。计量资料采用(?X±SD)或中位数(四分位数)进行统计描述,两组或多组的比较采用t检验、方差分析或Mann-Whitney U检验。计数资料采用率进行统计描述,统计推断采用χ2检验。应用多因素非条件logistic回归分析筛选预后的影响因素,应用单因素和多因素的logistic回归分析炎症因子与ICH功能预后之间的关系。采用模型预测检验指标评估加入炎症因子前后模型对预后的预测能力。加入炎症因子前后模型的净效益风险决定曲线采用R软件实现。P<0.05表示差别具有统计学意义。  结果:  1.血清中S100A8/A9在病例组中的平均水平(18.13μg/L)高于对照组(7.97μg/L)(P<0.001);CRP在病例组中的平均水平(2677.87μg/L)高于对照组(1991.18μg/L)(P<0.001)。预后不良组血清中S100A8/A9与CRP的平均水平(19.11μg/L;2438.04μg/L)均高于预后好组(16.34μg/L;2438.04μg/L)和对照组中的水平(7.97μg/L;1991.18μg/L)(P<0.001)。  2.年龄≥75岁(OR=2.65,P=0.011)、血肿破入脑室(OR=2.087,P=0.014)、血肿体积(OR=1.03,P=0.006)、入院时的血糖水平(OR=1.24,P=0.001)是ICH30天功能预后不良的危险因素;GCS评分(OR=0.884, P=0.029)是保护因素,将上述指标构建模型:Logit P预后差组/P预后好组=﹣0.123×GCS评分+0.03×血肿体积+0.736×血肿破入脑室+0.975×年龄≥75岁+0.22×入院时血糖水平-0.925  3. S100A8/A9水平是ICH预后不良的危险因素,预后不良的风险随着S100A8/A9水平的四分位数等级的增加而升高(P<0.001)。  4. S100A8/A9预测 ICH功能预后的ROC曲线下面积(AUC)为0.743大于 CRP的AUC(0.716);ICH预测模型加入 S100A8/A9后的AUC(0.868)大于加入 CRP后的AUC(0.687)以及原模型的AUC(0.75)(P<0.001)。  5.加入了S100A8/A9后的ICH功能预后模型对预后的正判率为77.6%,高于加入了CRP后的预后模型(72.6%)和原模型(64.7%)。净效益风险决定曲线显示加入了S100A8/A9的ICH功能预后模型的净效益值分别高于加入了CRP后的净效益值以及原模型的净效益值。  结论:  1.低 GCS评分、血肿体积、血肿破入脑室、高血糖以及年龄≥75岁等传统的临床参数仍然是ICH功能预后的重要危险因素。  2.脑出血患者尤其是不良预后患者血清中的CRP与S100A8/A9的水平升高, S100A8/A9水平的升高增加脑出血患者30天不良预后的风险。  3. S100A8/A9能够提高 ICH功能预后模型对预后的综合预测能力并优于 CRP,是一个潜在的、有价值的ICH预后的炎症标志物。
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