藏药短管兔耳草抗脓毒症急性肾损伤物质基础与作用机理研究

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脓毒症急性肾损伤是一种以短期内肾功能快速减退为临床表现的肾病综合症,其发病率高、危害大、治愈难,尚无安全临床治疗药物。开发高效低毒的抗脓毒症急性肾损伤刻不容缓。藏药短管兔耳草系玄参科兔耳草属植物Lagotis brevituba Maxim.的干燥全草,有清热解毒、凉血之功,藏医常用于全身发热、肾炎等疾病的治疗。现代药学研究发现短管兔耳草富含苯乙醇苷、黄酮、环烯醚萜等多种类型化合物,且具有抗炎、抗氧化等多种生物活性。为验证短管兔耳草在临床应用中的肾炎治疗作用,并阐明其物质基础及作用机制,本文从三个方面进行研究,结果如下:1、短管兔耳草对LPS诱导的脓毒症急性肾损伤小鼠治疗活性研究:1)称量法测定小鼠肾脏指数,试剂盒检测血清中BUN、CRE、KIM-1、TNF-α与肾组织中IL-1β的水平,H&E染色法观察肾组织病理学变化,评价短管兔耳草不同极性部位抗脓毒症急性肾损伤活性,结果表明30%、60%、90%乙醇部位均具有抗脓毒症ARF作用,其中30%乙醇部位的治疗效果最佳。2)Western blot检测TLR4、NF-κB p65、MAPK p38、MAPK p-p38的蛋白表达,探寻30%乙醇部位对脓毒症急性肾损伤小鼠的治疗机制,结果发现其机制与TLR4/NF-κB/MAPK信号通路相关。其可通过下调TLR4蛋白、NF-κB p65蛋白和MAPK p38的磷酸化蛋白表达,减少血清与组织中炎症因子TNF-α、IL-1β含量,从而减轻脓毒症ARF小鼠肾脏中的炎症损伤,修复其肾脏中的细胞损伤,达到有效防治小鼠脓毒症ARF的作用。2.短管兔耳草有效部位化学成分研究:采用多种色谱学技术及波谱学方法,对30%乙醇提取部位进行单体成分分离鉴定,结果得到18个化合物,其中有苯乙醇苷类化合物9个(2、3、5~11)、苯丙素类化合物2个(4、12)、黄酮类化合物2个(13~14),酚酸类化合物5个(1、15~18)。其中,兔耳草苷K(1)、兔耳草苷L(2)、兔耳草苷M(3)、兔耳草苷N(4)为新化合物,车前草苷D(8)、Lagotisoside A(15)为首次从该植物中分离得到,Chionoside J(9)、Maxoside(10)、Turrilliside A(11)、Juniperoside(12)、Luteolin 7-O-Sophoroside(13)、6-羟基木犀草素-7-O-葡萄糖苷(14)、土荆皮苷C(16)、4-羟基苯甲酸-β-D-葡萄糖酯(17)为首次从兔耳草属植物中分离得到,丰富了短管兔耳草化学成分库。3.单体化合物抗炎作用机制研究:通过HK-2细胞模型,对分离的18个化合物进行肾脏细胞毒性评价,建立LPS诱导RAW264.7细胞建立抗炎药物筛选模型,以该模型对化合物进行抗炎活性筛选。结果显示1、4、5、12、13、15~18化合物在100μM浓度时无明显的肾脏细胞毒性作用,所有化合物在50μM浓度时无明显的肾脏细胞毒性作用。在无明显细胞毒性浓度下,9个苯乙醇苷类化合物(2、3、5~11)能够极显著降低LPS诱导RAW264.7细胞分泌的NO含量,具有较好的抗炎活性。为藏药短管兔耳草抗脓毒性肾炎新药开发奠定了一定的物质基础与实验依据。
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