【摘 要】
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肝脏在人体中扮演多种重要角色,它既是最大的消化器官,也是药物主要代谢场所。当前,肝脏相关的生理、病理及药物测试研究主要通过以下两种方式:一种是培养皿中肝细胞2D培养模型或者是简单的3D培养模型,另一种是实验动物模型,但这两种方法都存在诸多问题。器官芯片的出现,为药物毒性评估和疾病模型构建提供了一个更准确的转化平台。近年来,肝脏芯片的仿生性能不断提高,然而就芯片中肝组织的结构和功能来看,目前所设计的
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肝脏在人体中扮演多种重要角色,它既是最大的消化器官,也是药物主要代谢场所。当前,肝脏相关的生理、病理及药物测试研究主要通过以下两种方式:一种是培养皿中肝细胞2D培养模型或者是简单的3D培养模型,另一种是实验动物模型,但这两种方法都存在诸多问题。器官芯片的出现,为药物毒性评估和疾病模型构建提供了一个更准确的转化平台。近年来,肝脏芯片的仿生性能不断提高,然而就芯片中肝组织的结构和功能来看,目前所设计的肝脏芯片与实际肝脏之间仍然存在很大差距,从而导致目前的肝脏芯片在应用方面受限。在肝芯片设计上,研究者通常将门静脉和动脉视为同一种血管模式,该方案虽易于在体外构建肝小叶,但无法模拟生理相似的动静脉溶解氧浓度差异。在肝芯片血管网络构建上,已有的报道仅在血管生成因子诱导下局部形成了血管,但由于多种细胞的相互作用,在体外大规模构建具有肝窦网络的肝小叶芯片仍然是一个巨大的挑战。据此,本研究基于微加工和微流控技术,体外构建具有肝血窦网的肝小叶芯片（LLC）,并对其开展药物测试以及肿瘤生长等方面的应用。本文主要研究内容如下:首先,构建了具有肝血窦网的LLC。本研究结合光刻技术和机械微加工技术制备了 LLC。在LLC中,门静脉（PV）、动脉（HA）和中央腔静脉（CV）流体通道互相独立,组织培养区设计有多个六边形肝小叶,通过圆微柱阵列构成主血管腔。为了使肝小叶芯片中门静脉、动脉流体溶解氧浓度达到生理相近水平,本文还设计了氧芯片,其基于Na2SO3与O2的氧化还原反应使得培养基中溶解氧浓度下降到生理水平。本文设计的肝小叶芯片形成了无支架辅助的、自组装的组织界面,包括肝细胞有序排列的肝板、肝细胞之间凹陷形成的胆小管以及具有管腔的辐射状肝血窦网络;此外,还形成了肝细胞微绒毛、狄氏腔和内皮孔窗等超微结构。本文设计的肝小叶芯片在多细胞培养方面更有优势,其可维持小鼠原代细胞较高的代谢活性至少28天。其次,研究了 LLC中氧浓度和流量对血管生成的影响。研究结果表明,在生理相似的肝动脉和肝门静脉溶解氧浓度（HA:4.2 mg/L和PV:1.8 mg/L）和流量（50 μL/min）下,肝芯片中的细胞具有更好的活性,能够形成更好的血管网络（即具有管腔的血管数最多、管腔的平均直径相对较小、血管的形态更接近生理状态）,也能够维持更高的细胞代谢能力（主要指标为白蛋白、尿素、胆汁酸、CYP450等）。此外,在生理相似的溶解氧条件下,肝芯片中的氧分布也更加接近生理情况。最后,展示了 LLC在药物肝毒性测试以及肝肿瘤建模方面的应用。在药物APAP肝毒性测试上,无论是药物急性肝毒测试还是长期肝毒测试,本肝小叶芯片模式下的细胞活性更能反应药物肝毒性的真实性。在肿瘤建模上,本研究在LLC中模拟了原位肿瘤（HepG2细胞球）的生长,发现肿瘤的存在会影响肝小叶中的血管生成以及改变氧环境;模拟了循环肿瘤细胞（结肠癌细胞HCT116）在LLC中的定植,发现早期定植在血管中的循环肿瘤细胞增殖并不显著。本文不仅提出了一种具有可灌注的肝血窦网络的肝小叶芯片的设计方法,更为重要的是,所构建的肝芯片扩展了从药物筛选到肝脏相关疾病建模的应用。
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