目的： 分析正常人群、家族性肌萎缩侧索硬化患者的Tau基因5’不翻译区、3不翻译区、内含子基因多态性，结合临床资料，初步获得Tau基因5不翻译区、3不翻译区、内含子基因多态性与家族性肌萎缩侧索硬化发病的关系，探索家族性肌萎缩侧索硬化发病的可能机制，为前瞻性诊断、防治及判断肌萎缩侧索硬化预后的研究提供新的理论基础和思路。 方法： 收集正常中国汉族人40例、家族性肌萎缩侧索硬化患者及其家系成员25例的临床资料（包括遗传家系谱）和静脉血。提取外周血DNA，利用PCR扩增DNA中Tau基因5’不翻译区、3’不翻译区、内含子目的片段，采用荧光标记法测序分析Tau基因5’不翻译区、3’不翻译区、内含子的基因多态性位点，用DNAman、Chromas软件进行对比分析，用SPSS13.0统计软件，对数据进行卡方检验及Fisher确切概率法统计分析。 结果： 1、临床资料数据：该家系中受累患者的临床表型存在不同，主要表现在病情进展、起病年龄、首发症状及存活时间等不一致，可分为两组：（1）进展迅速组：家系中Ⅰ1、Ⅱ1、Ⅲ1、Ⅲ2、Ⅲ3病情进展迅速，发病后18个月内就出现了呼吸衰竭。平均存活时间为10.2个月，从3个月至24个月不等。平均发病年龄为36.6岁。他们大部分以肢体乏力起病，在该组中，所有患者均以肢体受累发病，无1例以延髓受累发病。（2）进展缓慢组：家系中Ⅱ3病情进展缓慢，于更长时间才出现延髓肌受累，进而出现呼吸衰竭。该先证者以肢体乏力起病，先出现下运动神经元损害特征，症状出现后第3年才开始出现吞咽困难、声音嘶哑等延髓肌受累现象，第4年开始有呼吸困难症状，但至今仍存活。发病年龄为60岁，与进展迅速组相比，发病年龄更晚，存活时间更长。 2、本实验中FALS家系谱具有以下特点：1、本家系前3代连续均有患者，每一个患者均有一个患病的父母；2、双亲未患病，子女不发病；3、存在男到男，男到女的遗传方式，男：女比例是1：1，遗传与性别无关：4、第四代中尚未出现患者。 3、测序比对后发现：Tau基因的5’不翻译区、3’不翻译区、内含子基因中存在18个多态性位点（分别为135451C>G、135504C>G、135554T>G、136491G>T、138278A>G、138300A>G、138320A>G、138325C>G、138344A>G、138380T>G、138417A>G、138418T>G、102922C>T、105646G>A、105655T>G、105697T>G、107780G>A、123972-123973TC>AA或AC），各位点变异情况在FALS组的出现率均高于正常对照组，但其中只有3个位点：即105697T>G、138278A>G、138417A>G，在两组中出现率的差别有统计学意义P<0.05（其中105697T>G、138417A>G两位点采用Fishers精确概率法：P值分别为0.005、0.032；138278A>G位点采用卡方检验：X2值=8.829，p=0.003）。余位点的变异率在两组中均无显著差别，无统计学意义。 4、Tau基因的5不翻译区、3’不翻译区、内含子多态性位点分布特点：主要聚集于内含子9、10与3’不翻译区，大部分（75[56％]）分布在内含子9和10当中，3’不翻译区至今已发现22个多态性位点。此次新发现的3个位点变异均为单核苷酸多态性（SNP）。 5、出现3个有意义多态性位点（即105697T>G、138278A>G、138417A>G）的家系样本中，多为家系中第Ⅲ、Ⅳ代亲属，随访中均未有发病或其它症状；家系中的患者未发现出现上述3个多态性位点变异。 结论： 1、我们发现该家系基本符合常染色体显性遗传疾病的家系特点。该家系受累患者的临床表型不一致，可分为两种不同的类型：（1）进行性肌无力迅速进展，于18个月内出现延髓肌受累，呼吸衰竭而死亡；（2）进行性肌无力缓慢进展，于更长时间才出现延髓肌受累，出现呼吸衰竭。 2、Tau基因的3’不翻译区、内含子9、10、11中分布的18个多态性位点中：其中3个多态性位点出现在FALS组中频率增高，与正常组出现率的差别具有统计学意义，证明Tau基因3’不翻译区、内含子9中的3个多态性位点（即105697T>G、138278A>G、138417A>G）与FALS发病有关。 3、研究中找到的3个有意义多态性位点不出现在FALS家系中的受累患者，提示tau基因3’不翻译区及内含子9多态性位点（即105697T>G、138278A>G、138417A>G）是FALS的一个风险基因，而不是致病基因。