Stevens-Johnson 综合征（Stevens-Johnsonsyndrome,SJS）是累及皮肤和黏膜的严重药物不良反应（adverse drug reactions,ADRs）,可累及全身多个器官,常伴有口干、眼干等并发症,是重症干眼的常见病因。课题组以往的研究中,在进行自体血管化下颌下腺移植术治疗重症干眼时可观察到,与非SJS导致重症干眼的患者相比,SJS导致重症干眼的患者其下颌下腺分泌和摄取功能降低,术中见腺体形态、质地亦明显不同,呈现明显的萎缩。关于SJS患者中下颌下腺受累的情况虽然有零星报道,但缺乏系统性的研究。本研究从临床表现和组织病理学两方面进行研究,从而明确SJS患者中下颌下腺形态结构和唾液分泌功能受累的情况,为临床手术治疗重症干眼选择下颌下腺供体以及口干的诊治提供依据。第一部分下颌下腺重量和体积的实体体外检测及CT容积重建法的应用评价下颌下腺肿大和萎缩是临床上常见的唾液腺病变,然而以往对于腺体肿大和萎缩仅根据临床医师的主观判断而定,缺乏诊断的量化的客观标准。已知SJS患者的下颌下腺受累的病理改变特征是腺体萎缩,为了客观评价腺体萎缩的发生率和病变程度,首先需要建立正常下颌下腺重量和体积的参考标准。文献中较少见关于正常下颌下腺重量的描述,且缺乏具体的研究数据。本课题组曾采用CT容积重建法对下颌下腺的体积进行测量,建立不同性别和年龄组正常下颌下腺体积的参考值,已用于IgG4相关唾液腺炎等疾病的诊断和治疗效果的评价。但CT图像上的下颌下腺体积测量值与下颌下腺实体的体积是否相符,CT容积重建法能否客观反映人体下颌下腺体积的实际情况尚不得而知。临床上对于临床颈淋巴结阴性（N0）的口腔癌患者常采取选择性颈淋巴清除术,被切除的下颌下腺肉眼和组织学观察大多为正常腺体。本研究对大样本口腔癌患者正常下颌下腺标本进行测量,以建立不同性别和年龄组正常下颌下腺重量和体积的参考值,探讨其可能的影响因素。进一步的,与CT容积重建测量值做对比,评估CT容积重建法在进行下颌下腺体积测量时的可靠性及应用的可行性,也为评估Stevens-Johnson综合征患者下颌下腺受累程度提供客观依据。目的采用腺体实体体外检测法测量正常下颌下腺的重量和体积,探讨下颌下腺重量和体积可能的影响因素,并与CT容积重建法测量值比较,以评估两种检测方法的一致性。材料和方法选择2019年5月至2020年1月在北京大学口腔医院因口腔癌接受选择性颈清扫术且术后组织病理学证实下颌下腺正常者,术前CT扫描的图像采用CT容积重建法测量下颌下腺体积;术中颈清扫标本离体后沿包膜完整游离下颌下腺,使用我院自主研发的一体式无菌测量装置体外实体测量下颌下腺的重量和体积。参照中华医学会老年医学会和世界卫生组织（2000年）标准对受试者进行年龄分组,测量不同性别和年龄组正常下颌下腺重量和体积,分析年龄、性别、身高、体重、体重指数等因素与下颌下腺重量和体积的相关性,并比较两种测量方法所得下颌下腺体积的一致性。结果220例受试者正常下颌下腺重量和体积的腺体实体体外检测结果显示,下颌下腺平均重量为11.69±2.45g,平均体积为11.55±2.41cm3。CT容积重建法测得的下颌下腺体积约为实体体外检测法所得体积的70%～82%,两种方法测量结果的相关系数为0.976（P<0.05）。青年组、中年组、老年组中,男性下颌下腺的重量和体积明显高于女性（P<0.05）,青少年组差异无统计学意义（P>0.05）。下颌下腺的重量和体积与身高呈中等强度的正相关（r=0.615,P<0.05）,与体重呈弱正相关（r=0.369,P<0.05）,与体重指数无关（P>0.05）。老年组女性的下颌下腺重量和体积显著低于其他三组（P<0.05）。结论腺体实体体外检测法可以精确检测下颌下腺的重量和体积,本研究建立了不同性别和年龄组正常下颌下腺重量和体积的参考值。CT容积重建法测量的下颌下腺体积约为腺体实体体外检测法的70%～82%,两种方法测量结果趋势一致,拟合度好。下颌下腺的重量和体积与性别、身高和体重具有相关性。第二部分Stevens-Johnson综合征患者下颌下腺受累的临床病理特点Stevens-Johnson 综合征（Stevens-Johnson syndrome,SJS）是主要表现为表皮剥脱和黏膜破溃的严重药物不良反应（adverse drugreactions,ADRs）,是一种累及肝,肾,肺等多系统和器官的全身性疾病。40%SJS幸存者出现口干和眼干,下颌下腺是SJS累及的器官之一,然而目前对SJS患者唾液腺组织形态和功能的改变缺乏系统研究。我们课题组在过去20年中利用下颌下腺移植治疗重症干眼,其中半数以上患者系SJS导致的重症干眼,为进行SJS受累下颌下腺的临床病理特点创造了有利条件。因此,本研究以在我院接受下颌下腺移植治疗重症干眼的SJS患者为研究对象,以同样接受下颌下腺移植治疗重症干眼的非SJS患者为对照,以下颌下腺形态结构和分泌功能变化为指标,研究SJS患者中下颌下腺受累的临床病理特点,为临床手术治疗重症干眼选择下颌下腺供体以及口干症的诊断和治疗提供参考。目的从形态结构和功能改变两方面探讨Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome,SJS）患者受累下颌下腺的临床病理特点。材料和方法选择1998年3月至2018年5月在北京大学口腔医院口腔颌面外科为治疗重症干眼接受自体血管化下颌下腺移植术的120例患者,根据有无SJS病史,分为SJS组（70例）和非SJS组（50例）两组。移植术前采用CT容积重建法测量下颌下腺的体积,并采用99mTc核素动态显像和唾液流率测定评估下颌下腺的分泌功能,计算其双侧下颌下腺摄取指数（concention index,CI）和分泌指数（secretion index,SI）并取两者的平均值。采用口吐法收集总唾液,使用课题组改良装置收集下颌下腺唾液。分别收集静息状态下和2.5%枸橼酸刺激性唾液。称重法测量唾液重量,并计算5min唾液流率。移植术中称重法测量下颌下腺的重量,并获取少许下颌下腺近延长部组织,用福尔马林固定,石蜡包埋,作5μm厚切片,苏木精-伊红染色后在光镜下观察。放大20倍下每个切片随机选取三个视野,使用图像处理软件Image J（v1.8.0）测量腺泡最大径、腺泡实质面积百分比、浆液性腺泡与黏液性腺泡的比例并进行组间比较。结果SJS组患者下颌下腺的体积（P<0.05）和重量（P<0.05）都显著低于非SJS组和正常对照组,而非SJS组和正常对照组之间无显著性差异（P>0.05）。70例SJS患者中有34例（48.57%）下颌下腺的体积和重量值低于正常参考值,而50例非SJS组患者中仅有1例（2%）下颌下腺的体积和重量值低于正常参考值（P<0.01）。HE染色光镜下可观察到SJS患者下颌下腺的腺实质萎缩,腺泡缩小,腺泡间隙增宽,脂肪含量增加。组织形态计量研究结果显示:SJS患者腺体实质减少（P<0.05）,浆液性腺泡与黏液性腺泡的比例和腺泡最大直径无显著性差异（P>0.05）。与非SJS组相比,SJS组下颌下腺静息唾液流率（P<0.001）,静息总唾液流率（P<0.05）和酸刺激总唾液流率（P<0.05）明显降低,而下颌下腺酸刺激唾液流率无显著性差异（P>0.05）。与非SJS组相比,SJS组下颌下腺CI正常率（37.5%vs 96.67%,P<0.001）和下颌下腺SI正常率（35%vs 96.67%,P<0.001）明显下降。结论SJS综合征患者受累下颌下腺组织发生腺实质萎缩和脂肪性变。超过半数患者受累唾液腺静息唾液流率下降,核素摄取及排泄功能降低。第三部分汉族人群复方新诺明引起Stevens-Johnson综合征伴重症干眼发病与HLA等位基因的相关性现已明确,SJS的发病率在不同种族之间有明显的差异。随着药物基因组学的进展,目前已经发现多个人白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）等位基因与SJS的发病相关。近期研究报道,SJS伴有严重眼部并发症（severeocularcomplications,SOCs）患者的致病基因具有特征,但多为感冒药和非甾体抗炎药应用与HLA等位基因携带者频率的相关性研究。在过去20年中我们课题组利用下颌下腺移植治疗重症干眼,其中半数以上患者系SJS导致的重症干眼,引起SJS的药物多为复方新诺明。复方新诺明是最为常用的磺胺类抗菌药,因对其过敏导致的伴有SOCs的SJS发病是否具有HLA等位基因的特异性尚缺乏深入研究。本研究以在我院接受下颌下腺移植治疗重症干眼的汉族SJS患者为研究对象,按引起SJS的药物种类是否为复方新诺明进行分组,检测患者HLA等位基因的携带频率,并与中国汉族人群主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）数据库中HLA等位基因频率对比,初步探讨复方新诺明导致的SJS伴SOCs发病与HLA等位基因的相关性,为预防复方新诺明导致的SJS及其眼部并发症提供参考。目的检测并分析复方新诺明过敏导致的Stevens-Johnson综合征伴严重的眼部并发症（severe ocularcomplications,SOCs）患者的HLA等位基因携带率,并与非复方新诺明过敏组及正常对照组相对照,探讨复方新诺明导致的伴有SOCs的SJS患者与HLA等位基因的相关性。方法共纳入因血管化自体下颌下腺移植治疗重症干眼术后复查,在北京大学口腔医院口腔颌面外科门诊就诊的患者14例,其中复方新诺明导致SJS的患者8例,其他药物导致SJS的患者6例。抗凝管收集患者的外周血并提取DNA。使用Illumina TruSight HLAV2测序试剂盒进行第二代测序（next-generation sequencing,NGS）,其测序位点涵盖HLA-A,B,C,DQA1,DQB1和DPA1基因座的完整基因。使用Conexio Assign软件（IMGT library 3.26-3.33）对所选病例进行分析,以确定基因型。用基于网络的NCBI-dbSNP-GeneView片段验证基因组坐标,将等位基因定位并标记为低表达或高表达。结果复方新诺明导致的 SJS 伴 SOCs 组,HLA-A*02:03（OR=9.24,95%CI=2.63～32.52,P=0.006）、HLA-B*38:02（OR=11.86,95%CI=3.37～41.8,P=0.003）;HLA-B*44:03（OR=7.95,95%CI=2.26～27.97,P=0.011）3个HLA等位基因频率显著高于正常对照组,与非复方新诺明组的3个HLA等位基因无重叠。在所有SJS伴SOCs患者中,HLA-A*02:03（OR=4.80,95%CI=1.45～15.96,P=0.03）、HLA-A*02:07（OR=3.45,95%CI=1.40～8.51,P=0.014）、HLA-B*38:02（OR=6.17,95%CI=1.86～20.51,P=0.016）、HLA-B*44:03（OR=4.13,95%CI=1.24～13.73,P=0.044）4 个等位基因频率显著高于正常对照组。提示这些频率升高的HLA等位基因可能与复方新诺明导致的SJS伴SOCs发病相关。结论汉族人群中复方新诺明引起SJS伴SOCs患者的HLA-A*02:03、HLA-B*38:02和HLA-B*44:03等位基因携带频率高于正常人群和其他药物引起的SJS伴SOCs患者,可能与复方新诺明引起SJS伴SOCs发病相关。