研究背景多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄期女性最常见的内分泌紊乱性疾病,发生率4%～12%。PCOS临床表现多样,常见月经异常(稀发或闭经)、多毛、痤疮、肥胖、不孕等,远期并发症包括高血压、高血脂及心血管疾病、糖尿病(diabetes mellitus, DM)等。PCOS从青春期开始发病,不仅影响着机体内分泌和代谢,其肥胖和痤疮等表现更给患者带来了精神心理问题。既往的研究都表明,PCOS患者糖耐量异常(impaired glucose tolerance, IGT)和血脂紊乱发生率较高,病因尚未完全阐明,可能与肥胖、胰岛素抵抗和高雄激素血症有关。由于种族、生活方式及饮食习惯的差异,各国报道的糖耐量及血脂异常发生率不一,西方国家基本偏高,而亚洲各国则较低。越来越多的研究支持胰岛素抵抗是PCOS发病的中心环节的,其代谢异常与胰岛素抵抗有关,但也有研究认为代谢异常和肥胖、高雄激素血症的关系更密切。本研究对185例PCOS患者的临床资料进行了回顾性分析,期望进一步探讨中国PCOS患者糖耐量及血脂异常发生率及发病类型,并探讨糖耐量异常及血脂异常与胰岛素抵抗的关系,为更好地指导PCOS的治疗提供依据。近年来随着代谢综合征(metabolic syndrome, MS)概念的提出,大部分国家均发现PCOS患者MS发生率较普通健康人群显著增加。代谢综合征以腹型肥胖为特征,伴有血糖、血脂、血压等异常,是糖尿病、动脉硬化相关疾病等的高发人群。研究发现,载脂蛋白(apolipoprotein, apo)与机体动脉粥样硬化风险关系较甘油三酯(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)等更密切,尤其是apoB/apoA I比值在预测机体心血管疾病发病风险方面比其他任何血脂成分更可靠。本研究希望通过回顾性分析,探讨PCOS患者中MS的发生率以及apoB/apoA I比值对MS的诊断价值,为监测PCOS患者中MS的发病情况发现一个更敏感的指标。第一章多囊卵巢综合征患者的糖脂代谢异常及其与胰岛素抵抗的关系研究对象：2008年11月至2012年11月因月经异常或不孕症初次就诊南方医科大学珠江医院妇产科门诊的患者；要求其就诊前3个月未服用任何影响体内激素、血糖及血脂的药物,符合2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会(ESHRE/ASRM)鹿特丹专家会议推荐的PCOS诊断标准。最后纳入具有完整资料的研究对象共185例,年龄16～41岁,平均26.82±4.30岁。目的：探索PCOS患者糖脂代谢异常的发生率及其与胰岛素抵抗的关系。方法：1.所有纳入对象均收集其病史(初潮年龄、月经史、婚育史、月经紊乱诱因等)及家族史。2.测量身高、体重、血压、腰围、臀围,并计算体质指数(body mass index, BMI)和腰臀围比。3.采集所有纳入对象月经周期或撤退性出血2-3天时的空腹静脉血,用免疫化学发光法(Beckman)测定雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)、睾酮(T)；采用日立-7600全自动分析仪分析血脂,包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白B (apoB)和载脂蛋白AI (apoAI)。4.于月经周期或撤退性出血的第4～5天,由有经验的B超医生行经阴道B超(无性生活史者行经肛门B超)检查。5.口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)及胰岛素释放试验(insulin release test, IRT):所有纳入对象禁食8～12h,于次日清晨空腹采血后,将83g普通葡萄糖粉(含一分子H2O)溶于250～300ml水中,5分钟内饮完。服第一口糖水开始计时,于服糖后1小时和2小时分别取血,测定各个时间点的血清葡萄糖水平(葡萄糖氧化酶法)和胰岛素水平(电化学发光法,罗氏公司提供)。根据空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)及空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)数值计算稳态模式评估法-胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance index, HOMA-IR)。6.统计方法：采用SPSS19.0统计软件对数据进行分析,用Leneve检验方差齐性；计量资料描述用x±s表示,计数资料描述用绝对数(百分比)表示。两组间均值的比较采用独立样本t检验,率的比较用卡方检验；相关分析采用Pearson或Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。7.分组：(1)根据2006年WHO糖尿病的诊断标准,将185例PCOS患者分为糖耐量正常组和糖耐量异常组,两组例数分别为148例及37例,比较两组相关因素的差异,并根据BMI和年龄分层分析糖耐量异常发病情况。(2)根据2007年中国成人血脂异常防治指南,将185例PCOS患者分为血脂正常组和血脂异常组,两组例数分别为154例及31例,比较两组相关因素的差异,并根据BMI和年龄分层分析血脂异常的发病情况及发病类型。(3)根据全国糖尿病协作组调查的数据,将HOMA-IR≥2.69定义为胰岛素抵抗(insulin resistance, IR),依此将185例PCOS患者分为胰岛素抵抗组和非胰岛素抵抗组,两组例数分别为50例及135例,比较两组糖耐量异常和血脂异常发生率的差异,分析糖耐量异常、血脂异常和胰岛素抵抗的相关性。结果：本研究对185例PCOS患者的临床资料进行了回顾性分析,结果如下：1. PCOS患者糖耐量异常发生率为20.00%(37/185),其中糖耐量受损占17.84%(33/185),糖尿病占2.16%(4/185)。2.糖耐量异常组年龄、BMI、腰臀围比、HOMA-IR、空腹胰岛素(FINS)、1h胰岛素(1h-INS)、2h胰岛素(2h-INS)的均值较糖耐量正常组的显著升高(P值分别为0.033、0.003、0.011、0.003、0.008、0.005和0.000),血压中的收缩压和舒张压、TC、TG、LDL-C和HDL-C的均值两组无显著差异(P值分别为0.068、0.053、0.919、0.512、0.527和0.485)。3.根据BMI分层分析PCOS患者糖耐量异常情况,发现超重者(23≤BMI<25kg/m2)占17.30%(32/185),肥胖者(BMI≥25kg/m2)占20.54%(38/381)。PCOS患者糖耐量异常的发生率从BMI<18kg/m2层的20.83%增加到BMI≥28kg/m2层的55.56%,差异有统计学意义(χ2=16.711,P=0.002)。4.按年龄分层分析PCOS患者糖耐量异常的情况,发现随着年龄增长,糖耐量异常的发生率从16～20岁年龄层的0.00%(0/9)增加到≥36岁年龄层的33.33%(2/6),差异有统计学意义(χ2=36.193,P=0.000)。5.血脂异常总发生率为16.76%(31/185),其中TC升高占3.24%(6/185),TG升高占4.32%(8/185),LDL-C升高占2.16%(4/185),HDL-C降低占9.73%(18/185)。各组分按发生率由高到低分别是：HDL-C降低、TG升高、TC升高、LDL-C升高。6.血脂异常组(31例)的BMI、腰臀比、收缩压、舒张压、空腹胰岛素、HOMA-IR的均值较血脂正常组(154例)显著升高(P值分别为0.000、0.005、0.001、0.005、0.023和0.014),而两组间年龄、空腹血糖、1h血糖、2h血糖、1h胰岛素和2h胰岛素的均值无显著差异(P值分别为0.606、0.139、0.522、0.113、0.127和0.278)。7.按BMI分层比较血脂异常的发病情况,发现随着BMI的增长,PCOS患者血脂异常的总发生率从BMI<18kg/m2层的0.00%(0/24)增加到BMI≥28kg/m2层的33.33%(6/18),差异有统计学意义(χ2=14.072,P=0.007)。8.按年龄分层比较血脂异常的情况,发现16～20岁年龄层及≥36岁年龄层的血脂异常发生率均较高,均为33.33%(3/9、2/6),各年龄层血脂异常发生率的差异无统计学意义(χ2=4.974,P=0.290)。9.胰岛素抵抗的发生率为27.03%(50/185),胰岛素抵抗组的血脂异常和糖耐量异常总发生率分别为30.00%(15/50)和38.00%(19/50),非胰岛素抵抗组的则分别为11.85%(16/135)和13.33%(18/135)。胰岛素抵抗组血脂异常和糖耐量异常的总发生率较非胰岛素抵抗组的显著增加(χ2分别为8.615和13.875；P值均为0.000)。血脂异常各类型中,除了胰岛素抵抗组TG升高的发生率较非胰岛素抵抗组的显著增加外(χ2为5.335,P值为0.021),TC升高、HDL-C降低和LDL-C升高在两组发生率的差异均无统计学意义(χ2值分别为0.125、3.067和1.094；P值分别为0.724、0.080和0.296)。10. HOMA-IR指数与BMI、腰围、空腹血糖、1h血糖、2h血糖、糖耐量异常、TG. LDL-C、血脂异常均呈正相关(相关系数r分别为0.590、0.547、0.356、0.279、0.422、0.281、0.286、0.146和0.239,P值分别为0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.048和0.001),与HDL-C呈负相关(相关系数r为-0.268,P值为0.000),相关性有统计学意义(P<0.05)。HOMA-IR指数与TC的相关性无统计学意义(相关系数r为-0.022,P值为0.764)。结论：1.在本研究中,PCOS患者糖耐量异常发生率为20.00%,且随着BMI和年龄的增长,糖耐量异常发生率均显著增加。对临床中诊断PCOS的所有患者均应进行OGTT试验,早期对糖耐量异常患者进行干预(降低体重及利用降糖药物),可防止或延缓其向糖尿病的发展。2. PCOS患者血脂异常发生率为16.76%,各类型按发生率由高到低分别是：HDL-C降低、TG升高、TC升高、LDL-C升高。3.随着BMI的增长,PCOS患者血脂异常的发生率显著增加,肥胖可加重PCOS患者的脂代谢异常,控制体重是治疗PCOS患者脂代谢异常的首要目标。4.本研究中青春期PCOS患者(16～20岁)与中年患者血脂异常发生率一样高,均为33.33%,这可能和青春期患者超重和肥胖发生率较高有关。对于临床中诊断的青春期PCOS患者,尤其是超重或肥胖者,应重视血脂异常的筛查。5.本研究结果提示糖耐量异常和血脂异常均和胰岛素抵抗呈正相关,控制PCOS患者的胰岛素抵抗可能有助于糖脂代谢异常的纠正。第二章apoB/apoA I比值对于多囊卵巢综合征患者发生代谢综合征的诊断价值研究对象：回顾性分析2008年11月至2012年11月因月经异常或不孕症初次就诊南方医科大学珠江医院妇产科门诊患者的临床资料；要求其就诊前3个月未服用任何影响体内激素、血糖及血脂的药物,符合2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会(ESHRE/ASRM)鹿特丹专家会议推荐的PCOS诊断标准。最后纳入具有完整资料的研究对象共185例,年龄16～41岁,平均26.82±4.30岁。(同第一部分)目的：探讨多囊卵巢综合征(PCOS)患者中代谢综合征(MS)的发生率及apoB/apoAI比值对PCOS患者发生MS的诊断价值。方法：1.所有纳入对象均收集病史(初潮年龄、月经史、婚育史、月经紊乱诱因等)及家族史；测量身高、体重、血压、腰围、臀围。2.于月经周期或撤退性出血2-3天时采集空腹静脉血测定性激素及代谢指标(OGTT实验及胰岛素释放实验、血脂分析)；并于月经周期或撤退性出血4～5天时(闭经者可随机检查)行经阴道或经肛门B超检查。(同第一部分)。3.统计学方法：采用SPSS19.0统计软件对数据进行分析,用Leneve检验方差齐性；计量资料描述用X±s表示,计数资料描述用绝对数(百分比)表示。两组间均值的比较采用独立样本t检验,多组均数的多重比较用one-way ANOVA,率的比较用卡方检验；相关分析采用Pearson或Spearman相关分析。用ROC曲线分析apoB/apoA I比值对PCOS患者发生代谢综合征的诊断价值,P<0.05有统计学意义。4.分组：(1)根据2005年国际糖尿病联盟(IDF)关于代谢综合征的诊断标准,将185例患者分为代谢综合征组和非代谢综合征组,两组例数分别为36例及149例,比较两组间相关指标的差异。(2)按是否腹型肥胖和胰岛素抵抗(IR)分为四组：①非腹型肥胖非IR组：89例；②非腹型肥胖IR组：10例；③腹型肥胖非IR组：46例；④腹型肥胖IR组：40例。比较各组间apoB/apoA I均值的差异,探讨apoB/apoA I比值与PCOS各指标的相关性。(3)根据代谢综合征异常组分的项数分为五组：①0项异常组：80例；②1项异常组：58例；③2项异常组：35例；④3项异常组：9例；⑤4项异常组：3例,比较各组间apoB/apoA I均值的差异,并利用ROC曲线分析apoB/apoAI比值对于PCOS合并代谢综合征的诊断价值。结果：本研究对185例PCOS患者的临床资料进行了回顾性分析,结果如下：1. PCOS患者代谢综合征(MS)发生率为19.46%(36/185),至少有一项MS组分异常的有56.76%(105/185)。代谢综合征组的BMI、腰围、腰臀围比、收缩压、舒张压、空腹血糖、空腹胰岛素、1h血糖、1h胰岛素、2h血糖、2h胰岛素、HOMA-IR、TG、LDL-C、apoB及apoB/apoA I的均值较非代谢综合征组的显著升高(P值分别为0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.012、0.014、0.000、0.040、0.000、0.000、0.010、0.000和0.000),HDL-C、 apoA I显著降低(P值分别为0.000和0.000),两组间的年龄、TC均值的差异没有统计学意义(P值分别为0.398和0.393)。2. apoB/apoA I比值与BMI、腰围、腰臀围比、血压、HOMA-IR、TC、TG、 LDL-C呈正相关(相关系数r分别为0.469、0.415、0.411、0.317、0.219、0.285和0.292,P值均为0.000),与HDL-C呈负相关(相关系数r为-0.465,P值为0.000),均具有统计学意义(P<0.05),与年龄及卵巢平均体积的相关性无统计学意义(相关系数r分别为0.010和-0.062,P值分别为0.889和0.398)。3.按是否腹型肥胖和胰岛素抵抗(IR)分组,经过Levene检验显示apoB/apoA I比值方差齐性(F=0.544,P=-0.653),各组apoB/apoA I均数的多重比较用one-way ANOVA (LSD法),结果显示1组和3组、1组和4组、2组和3组、2组和4组的apoB/apoA I均值差异均具有统计学意义(P值分别为0.000、0.000、0.049和0.015),1组和2组、3组和4组的apoB/apoA I均值差异则无统计学意义(P值分别为0.918和0.428)。4.根据代谢综合征异常组分项数分组,经过Levene检验显示apoB/apoA I比值方差齐性(F=1.545,P=0.191),各组apoB/apoA I均数的多重比较用one-way ANOVA (LSD法),结果显示0项异常组和2项异常组、0项异常组和3项异常组、0项异常组和4项异常组、1项异常组和2项异常组、1项异常组和3项异常组、1项异常组和4项异常组、2项异常组和3项异常组、2项异常组和4项异常组、3项异常组和4项异常组的apoB/apoA I均值差异均具有统计学意义(P值分别为0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.009、0.000和0.007)；0项异常组和1项异常组的apoB/apoA I均值差异则无统计学意义(P值为0.250)。5.在PCOS患者中,当截断值为0.66时,apoB/apoA I对代谢综合征的诊断价值最大：ROC曲线下面积为0.885,敏感度和特异性分别为0.917和0.700。结论：1.本研究中,PCOS患者代谢综合征发生率为19.46%,且有超过一半的患者至少有一项代谢综合征组分异常,将来可能发展为代谢综合征。代谢综合征是糖尿病及心血管疾病的高发人群,因此,重视PCOS患者代谢异常的筛查并及时进行干预,对于减少PCOS患者出现远期并发症有重要意义。2. apoB/apoAⅠ比值均值随着代谢综合征异常组分项数的增多而增加,与其关系密切。3. apoB/apoAⅠ比值对代谢综合征有较好的诊断价值。对于临床中未达到代谢综合征的诊断标准而apoB/apoAⅠ比值超过0.66的PCOS患者,应警惕代谢综合征的发生,宜及时采取相应的干预措施。