目的:线栓法制备SD大鼠临时脑缺血/再灌注模型,通过腹腔注射PCSK9抑制剂Pep2-8三氟乙酸盐(Pep2-8 trifluoroacetate salt)方式予以干预,用免疫组化、蛋白印迹等方式方法,探讨TLR4/NF-κB信号通路在大鼠脑缺血/再灌注损伤(Cerebral ischemia reperfusion injury,CIRI)中的神经保护机制,继而探讨PCSK9抑制剂在CIRI中脑保护的应用可能。方法:成年健康雄性SD大鼠120只(250-300g)随机分为四组(n=30):假手术组,模型组,PCSK9i低剂量组,PCSK9i高剂量组;假手术组仅行颈正中切口分离出颈动脉及其分支;模型组使用线栓法制备大鼠tMCAO模型;PCSK9i低剂量组及Pcsk9i高剂量组均用线栓法制备tMCAO模型;缺血1h后再灌注,再灌注术后立即分别予以腹腔注射PCSK9抑制剂或等量生理盐水(低剂量组10ug/kg;高剂量组20ug/kg),24h后对大鼠进行神经功能缺损评分并测定脑梗死面积及脑水肿程度;取脑组织采用免疫组化及蛋白印迹试验(Western Blot)观察24h时大脑皮层TLR4、NF-kB、p-p38MAPK表达情况。结果:1.除假手术组外,其余三组都有明显的神经功能障碍;PCSK9i低剂量组及PCSK9i高剂量组神经功能障碍较模型组明显减轻(P<0.01),差异有统计学意义。2.假手术组无梗死,PCSK9i低剂量组及PCSK9i高剂量组较模型组梗死体积明显减小(P<0.01),差异具有统计学意义;PCSK9i高剂量比及PCSK9i低剂量组体积减小更明显(P<0.01),差异具有统计学意义。同假手术组比较,模型组、PCSK9i低剂量组及PCSK9i高剂量组的脑含水量都明显升高,其中模型组脑含水量最高。与假手术组相比,PCSK9i低剂量组及PCSK9i高剂量组较模型组脑含水量明显减小(P<0.01),差异具有统计学意义;PCSK9i高剂量组比及PCSK9i低剂量组体积减小更明显(P<0.01),差异具有统计学意义。3.同假手术组比较,其余三组免疫组化TLR-4、NF-κB、p-p38MAPK阳性细胞数增多明显(P<0.01),有统计学意义;同模型组比较,PCSK9i低剂量组及PCSK9i高剂量组免疫组化TLR-4、NFκB、p-p38MAPK阳性细胞数明显减少(P<0.01),且PCSK9i高剂量比及PCSK9i低剂量组减少更明显(P<0.01),差异有统计学意义。4.同假手术组比较,其余三组Western blot TLR-4、NF-κB、p-p38MAPK蛋白表达升高(P<0.01);与模型组相比PCSK9i低剂量组及PCSK9i高剂量组Western Blot TLR-4、NF-κB、p-p38MAPK蛋白降低明显(P<0.01),其中PCSK9i高剂量比及PCSK9i低剂量组降低更明显(P<0.01),差异有统计学意义。结论:PCSK9抑制剂Pep2-8三氟乙酸盐可改善大鼠脑缺血/再灌注损伤中脑梗死面积、水肿程度,可以改善因缺血所致的功能障碍,具有神经保护作用。其机制可能与其早期调节TLR-4/NF-κB信号传导通路,抑制炎症反应有关。