【摘 要】
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乳腺癌是一种高度异质性疾病,具有显著不同的临床结局和肿瘤干细胞（Cancer stem cell,CSC）比例。与其他乳腺癌亚型相比,三阴型乳腺癌（Triple negative breast cancer,TNBC）的恶性程度最高,CSC比例也较高,因而缺乏有效的治疗手段。最新研究表明,靶向CSC的治疗策略有望成为治疗TNBC的突破点。因此,对TNBC的CSC分子特征进行深入研究,有助于解析乳腺
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乳腺癌是一种高度异质性疾病,具有显著不同的临床结局和肿瘤干细胞（Cancer stem cell,CSC）比例。与其他乳腺癌亚型相比,三阴型乳腺癌（Triple negative breast cancer,TNBC）的恶性程度最高,CSC比例也较高,因而缺乏有效的治疗手段。最新研究表明,靶向CSC的治疗策略有望成为治疗TNBC的突破点。因此,对TNBC的CSC分子特征进行深入研究,有助于解析乳腺癌的异质性,为构建靶向CSC的TNBC治疗手段提供新的思路。目的:研究TNBC的CSC分子特征,寻找潜在的生物标志物和治疗靶点,探索其作用机制,为TNBC的CSC靶向治疗提供思路方法和理论依据。方法:对TNBC的CSC转录组数据进行基因差异表达分析,对CSC特征基因组合进行基因本体论（Gene ontology,GO）和东京基因和基因组百科全书数据库（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）富集分析研究其参与的生物学功能和的信号通路,并使用蛋白调控网络构建方法寻找关键基因。使用小干扰RNA降低ATP6V1B1在乳腺癌细胞系SKBR3中的表达量,用细胞乙醛脱氢酶干细胞检测低表达ATP6V1B1对SKBR3干细胞比例的影响,用小室实验检测低表达ATP6V1B1对细胞侵袭能力的影响。使用小干扰RNA降低TGFBR2在TNBC细胞系SUM159PT中的表达量,用划痕和小室实验检测其对细胞转移能力的影响。使用低温常压等离子体技术（cold atmospheric plasma,CAP）处理TNBC细胞系SUM159PT并使用Western-blot检测CAP对TGFBR2蛋白表达量的影响,并通过蛋白组学,质谱和免疫共沉淀方法研究CAP靶向TGFBR2抑制细胞转移能力的机制途径。结果:构建了一个由122个高表达和381低表达基因组成的TNBC的CSC特征基因组合。在GO上调和下调富集结果中排序第一的分别为“细胞外基质组织”和“表皮发育”,在KEGG上调和下调富集结果中排序第一的分别为“PI3K/AKT信号通路”和“细胞紧密连接”。通过蛋白调控网络选取关键基因ATP6V1B1和TGFBR2。在乳腺癌细胞系SKBR3中低表达ATP6V1B1后,CSC比例显著降低,侵袭能力明显减弱。在TNBC细胞系SUM159PT中,低表达TGFBR2能有效抑制细胞的转移能力。在TNBC细胞系SUM159PT中,CAP处理通过SASH1-HSP90轴降低TGFBR2表达量并抑制细胞转移能力,使上皮间质转换过程相关蛋白E-CAD明显增加,VIM明显减少。结论:（1）CSC特征基因组合能代表大部分TNBC的CSC的分子特征,并与癌症转移关系密切。（2）降低ATP6V1B1能有效降低乳腺癌细胞SKBR3的CSC比例,抑制细胞侵袭能力。（3）降低TGFBR2能有效降低TNBC细胞SUM159PT的转移能力。（4）CAP处理通过SASH1-HSP90轴调控TGFBR2的表达并抑制TNBC细胞SUM159PT的转移能力和上皮间质转化过程。
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