目的:胰高血糖素样多肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物利拉鲁肽是治疗2型糖尿病的新型降糖药物,利拉鲁肽以肠促胰素为靶点,依靠葡萄糖浓度方式降低血糖,还具有调节血脂和改善胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)等作用。2型糖尿病是一种进展性疾病,主要发病机制有两个,一个是胰岛β细胞功能衰退,另一个是IR。近年发现,暴露在高脂情况下容易引起内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS),ERS又与IR和胰岛β细胞功能减退密切相关,最后导致糖尿病的发生、发展,但具体机制不明。本研究经过应用不同浓度利拉鲁肽干预高脂喂养大鼠,观察其对大鼠血糖、血脂的影响;经过测定内质网应激相关因子葡萄糖调节蛋白78(glucose regulating protein78,GRP78);转录激活因子4(activating transcription factor 4,ATF4);CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT/enhancer binding proteins homologus protein,CHOP),Tribbles同源蛋白3(tribbles homologue 3,TRB3)m RNA和蛋白表达情况,观察利拉鲁肽对高脂喂养大鼠胰腺细胞中ATF4/CHOP通路的影响,为减少糖尿病及其并发症的发生提供一个新的研究方向。方法:选用Wistar雄性大鼠44只,分为4组,每组11只,分为对照组、高脂组、干预组1和干预组2,对照组给予标准饲料喂养,其他3组给予高脂饲料喂养。喂养8周后,对照组和高脂组给予生理盐水皮下注射;干预组1每只大鼠皮下注射利拉鲁肽100μg/kg/d;干预组2每只大鼠皮下注射利拉鲁肽200μg/kg/d。药物干预2周,每组随机选取5只大鼠行高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验,计算葡萄糖输注率(glucose infusion rate,GIR)。各组剩余6只大鼠行腹主动脉取血测定血清空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、总胆固醇(total cholesterol,TCH)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C),并迅速留取胰腺标本进行实时定量荧光PCR(Realtime-PCR)和蛋白质印迹(Western blot)技术测定胰腺中GRP78、ATF4、CHOP、TRB3的m RNA及蛋白水平的表达情况。结果:1四组大鼠一般情况比较与正常对照组相比,高脂组大鼠血FBG、FFA、TC、FINS、TG、LDL-C均显著升高,HDL-C、HOMA-β和GIR明显下降(P<0.01);与高脂组相比,干预组2的血FBG、FFA、TC、FINS、TG、LDL-C均明显下降,HOMA-β和GIR升高(P<0.05或P<0.01);干预组1的血FFA下降,HOMA-β和GIR明显升高(P<0.05);与干预组1比较,干预组2大鼠的FBG、FFA、TC明显下降,HOMA-β和GIR明显升高(P<0.05)。2各组大鼠胰腺GRP78、ATF4、CHOP和TRB3m RNA的表达结果与正常组相比,高脂组胰腺GRP78、ATF4、CHOP和TRB3的m RNA显著升高(P<0.01)。与高脂组相比,利拉鲁肽干预组1和干预组2的GRP78、ATF4、CHOP和TRB3m RNA表达下降(P<0.05)。与干预组1相比,干预组2的GRP78、ATF4、CHOP和TRB3的m RNA表达下降(P<0.05)。3各组大鼠胰腺GRP78、ATF4、CHOP和TRB3的蛋白表达结果与正常对照组相比,高脂组GRP78、ATF4、CHOP和TRB3的蛋白表达水平明显升高(P<0.01),经利拉鲁肽干预后,干预组1和干预组2的GRP78、ATF4、CHOP和TRB3蛋白表达与高脂组比较明显下降(P<0.05)。与干预组1比较,干预组2的各组GRP78、ATF4、CHOP和TRB3蛋白表达下降(P<0.05)。结论:1高脂饮食喂养大鼠出现糖脂代谢紊乱及IR和胰岛β细胞功能减退。2利拉鲁肽可呈浓度依赖性地改善高脂喂养大鼠糖脂代谢紊乱,减轻IR,并改善胰岛β细胞功能。3利拉鲁肽呈浓度依赖性调节高脂喂养大鼠胰腺ATF4/CHOP通路,可能与改善IR及保护胰岛β细胞功能有关。