目的Graves病(Graves disease, GD)是甲状腺功能亢进(简称甲亢,hyperthyroidism)中一种较为严重的疾病亚型,也是最为常见的一种亚型。高甲状腺激素水平导致内环境不同程度的紊乱,对多个系统造成损害,包括钙磷代谢异常、神经系统功能异常及心血管系统发病风险增加等。其病理生理机制与激活免疫反应、氧化应激损伤、神经心理防御机制有关。131I治疗是目前常用的治疗GD的方法,但是,131I治疗仍无法使GD患者维持理想的机能状态,可能产生亚临床甲状腺功能亢进(Subclinical hyperthyroidism,简称亚临床甲亢)或亚临床甲状腺功能减退(Subclinical hypothyroidism,简称亚临床甲减),从而影响患者的生存质量(quality of life, QOL),但相关研究尚缺乏系统随访和有效评估。本研究纳入接受131I治疗的GD患者,随访一年,评价患者治疗前后临床疗效,检测机体氧化应激状态,评估生存质量状况及疾病影响程度等。探讨131I治疗对GD患者病情、氧化应激状态及生存质量状况的变化,为改善GD患者愈后、提高整体生存质量提供依据。第一部分随访设计与样本脱落分析方法1.纳入拟诊为Graves病的患者,签署知情同意书,进行病情评估与诊断,根据ICD-10诊断系统Graves病诊断标准(E05.0)诊断为Graves病,患者自愿在核医学科接受131I治疗,建立随访档案。根据随访情况,记录失访与纳入情况。2.列联表分析失访对象的性别构成、既往治疗情况、经济状况、城乡来源等因素与失访的关联。结果共有失访患者57例,失访率为15.2%,其中男性10例,女性47例,男女失访率差异无统计学意义,x2=1.182,P=0.331；接受过抗甲状腺药物治疗组与未接受过抗甲状腺药物治疗组患者失访率存在有统计学意义的差异,x2=19.137,P=0.000；失访患者在城乡分布中存在统计学意义的差异,x2=5.591,P=0.018,来自农村的占的比例较大；在不同家庭收入的两组中的分布差异无统计学意义,x2=0.453,P=0.501。第二部分Graves病患者131I治疗前后甲状腺激素轴功能状态及其影响因素方法1.319例接受131I治疗的患者,男性77例,女性242例,分别在接受131I治疗前(0m)、治疗后第一月(1m)、第三月(3m)、第6月(6m)、第9月(9m)及第12月(12m)上午约8：00-9：30采集肘静脉血标本离心处理,血清分装保存备测。2.放射免疫分析方法测定血清FT3、FT4,免疫放射分析法测定sTSH水平,电化学发光法测定甲状腺激素受体抗体(TRAb)和甲状腺过氧化酶抗体(Anti-TPO)水平。3.根据血清, sTSH水平将接受131I治疗的GD患者分为正常组、甲亢组、亚临床甲亢组、甲减组和亚临床甲减组五组不同临床结局组。4.统计分析：采用SPSS17.0统计软件,应用双因素方差分析方法分析不同时间点FT3、FT4、sTSH、TSRAb、Anti-TPO水平差异,双变量相关分析方法分析它们之间的关联；列联表分析法分析五种不同临床结局组间年龄、性别构成差异,分析不同病程、是否接受过内科药物治疗、甲状腺大小与131I治疗后不同结局的关系,采用方差分析比较五组间的最高吸131I率的差异。结果1.口服131I前后不同随访时间点患者甲状腺功能状态：131I治疗后的不同时间,正常组、甲亢组、亚临床甲九组、亚临床甲减组、甲减组例数不同,随访至12月,正常组157例,甲亢组34例,亚临床甲亢组42例,亚临床甲减组54例,甲减组32例。2.在不同的随访时间患者血清各因子平均水平比较,FT3比较F=4792.747,P=0.000,组间LSD法两两比较,12m与9m相比P=0.032,余各组间比较P均小于0.001；FT4比较F=3736.461,P=0.000,12m与9m相比P=0.002,余各组间比较P均小于0.001；sTSH比较F=226.953,P=0.000,1m、3m与0m相比,P值分别为0.797、0.238,3m与lm相比,P=0.355,差异无统计学意义,其余不同时间点组间相比,P值均小于0.001；TRAb比较F=1861.105,P=0.000,9m、12m与6m相比P值分别为：0.058、0.158,其余不同时间点组间相比,P值均小于0.001；Anti-TPO比较F=5566.528,P=0.000,12m与9m相比,,P=0.003,其余不同时间点组间相比,P值均小于0.001。3.口服131I前后不同随访时间点各甲状腺激素水平变化的相关性分析：FT3与FT4,、TRAb、Anti-TPO正相关,与sTSH负相关,r值分别是：0.957、0.905、0.627和-0.370,P均小于0.001；FT4与TRAb、Anti-TPO正相关,与sTSH负相关,r值分别是：0.859、0.600和-0.350,P值均小于0.001；sTSH与TRAb、 Anti-TPO负相关,r值分别是-0.370、-0.230,P值均小于0.001;TRAb与Anti-TPO正相关r=0.604,P=0.000。4.随访12月末治疗结局与相关因素分析：于随访12m末,正常组、亚临床甲亢组、甲亢组、亚临床甲减组、甲减组间年龄、吸131I率单因素方差分析,组间年龄差异无显著性F=1.471,P=0.211；吸131I率差异存在显著性(F=53.759；P=0.000)。患者按性别、以1年为界按不同病程、既往用药、甲状腺大小及有无家族史分层,应用列联表分析五种临床结局组间患者构成比差异,x2值分别为：4.061、2.507、29.372、16.558、116.819,P值分别为：0.398、0.643、0.000、0.035、0.000。第三部分Graves病患者131I治疗前后氧化应激状态变化方法1.病例组为“第二部分”319例GD患者,另纳入与GD组年龄相差不超过2岁的健康对照,共90例,其中男性22例,女性68例,同第二部分采集处理标本。2.光电比色法(Photoelectric colorimetry)测定血清丙二醛(Malondialdehyde, MDA)、超过氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)水平,酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbnent assay, ELISA)测定核转录因子(Nuclear factor κB, NF-κB)活性。3.统计分析：独立样本t检验比较在不同时间点与对照组血清SOD、MDA水平及NF-κB活性的差异；双因素方差分析分析SOD、MDA、NF-κB在不同随访点变化情况；单因素方差分析分析12m时临床结局不同组间SOD、MDA、 NF-κB的差异；pearson相关分析分析SOD、MDA、NF-κB及其与甲状腺功能轴激素水平之间的相关性。结果1.应用独立样本t检验分析服用131I患者在不同随访时间点血清MDA水平、Cu/ZnSOD、MnSOD及NF-κB活性与对照组差异均有显著性,9m时,MDA和NF-K B病例与对照组相比差异有统计学意义,t值分别为：-2.614、-2.369；P值分别为0.010、0.019,12m时,MDA和NF-K B病例与对照组相比差异均无统计学意义,t值分别为：-0.750、-0.608；P值分别为：0.453、0.543。MDA与NF-κB在其它时间点及Cu/ZnSOD、MnSOD在各时间点血清水平与对照相比P值均小于0.001。2.双因素方差分析服用131I患者组血清MDA水平、Cu/ZnSOD、MnSOD及NF-κB活性在不同随访时间点均数比较差异均具有显著性,FMDA =35586.594, P=0.000; FCu/ZnsoD=19139.699, P=0.000; FMnSOD=6813.408 P=0.000;FNF=κB=7032.432, P=0.000。3.应用pearson相关分析分析患者组各指标相关性。患者组血清FT3水平与血清FT4、TRAb、Anti-TPO、MDA、Cu/ZnSOD、MnSOD呈正相关,r值分别为：0.957、0.905、0.627、0.487、0.664、0.228,P值均小于0.000,与sTSH和NF-κ B负相关,r值分别为：-0.370和-0.384,P值均小于0.000；FT4与TRAb、Anti-TPO、 MDA、Cu/ZnSOD、MnSOD和NF-κB呈正相关,r值分别为：0.859、0.600、0.476、0.648、0.203、0.372,P值均小于0.000,与sTSH呈负相关,r=-0.350,P=0.000；sTSH与TRAb、Anti-TPO、MDA、Cu/ZnSOD、MnSOD和NF-κB均呈负相关,r值分别为：-0.370、-0.330、-0.489、-0.506、-0.430和-0.365,P值分别为：0.000、0.034、0.000、0.000、0.010和0.000；TRAb与Anti-TPO、MDA、Cu/ZnSOD、 MnSOD呈正相关,r值分别为：0.604、0.382、0.592和0.256,P值均小于0.000,TRAb与NF-κB无统计学意义的相关,r=0.208,P=0.056；Anti-TPO与MDA、 ZnSOD、MnSOD、NF-κB成正相关关系,r值分别为：0.464、0.440、0.236、0.230,P值均小于0.000；MDA与Cu/ZnSOD、MnSOD、NF-κB呈正相关,r值分别为：0.323、0.327和0.235,P值均小于0.000,Cu/ZnSOD和MnSOD呈正相关,r=0.476,P=0.000；NF-κB与Cu/ZnSOD、MnSOD之间无统计学意义的相关,r值分别为：0.223、0.106,P值分别为0.053、0.329。4.12m时,正常组、甲亢、亚临床甲亢、亚临床甲减组和甲减组间各氧化应激指标比较,MDA、Cu/ZnSOD、MnSOD和NF-κB均存在有统计学意义的差异,F值分别为：21.540、1923.347、142.134、32.887,P值均小于0.000。MDA在正常组与亚临床甲亢组、甲亢组组间差异存在显著性,正常组血清水平较低,P值均小于0.000,正常组与亚临床甲减组、甲减组间无统计学意义的差异,P分别为：0.055、0.161；Cu/ZnSOD则在正常组最低,在其余各组均高于正常组,差异有统计学意义,P值均小于0.001；MnSOD在亚临床甲亢组、甲亢组及甲减组均高于正常组,且在甲亢与甲减组差异无统计学意义(P=0.405),NF-κB在甲亢组高于其它各组,P值小于0.001,正常组均低于其他各组,P<0.05。第四部分131I治疗Graves病患者生存质量状况评估方法1.纳入研究对象分别在接受131I治疗前(0m)治疗后第6月(6m)、12月(12m)评定生存质量问卷(Quality of life scale, QLS)、焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale SAS)、抑郁自评量表(Self-Rating Dpression Scale, SDS)、社会功能缺陷筛查量表(Social Disability Screening Schedule, SDSS)及疾病影响程度量表。3.统计分析：双因素方差分析比较GD患者接受131I治疗前与治疗后6m、12m的SAS、SDS、SDSS、SIP与SF-36等问卷评分的差异；单因素方差分析分析临床结局不同组组间上述各问卷评分的差异；相关分析方法统计各相关生存质量问卷之间的相关性,logistic回归分析影响患者一年末生存质量状况的影响因素。结果：1.131I治疗前、治疗后6m及12m时各量表总分及因子分均数均存在统计学意义的差异,治疗后SAS、SDS、SIP总分及各因子分评分降低,SF-36量表总分与各因子分均较治疗前有所升高,差异具有统计学意义。治疗后12m与6m相比,SAS、SDS、SDSS、SIP、总分、SIP因子分SD-Ⅱ、SR、W与SF-36因子分RP、BP、VT、SF差异无显著性；SIP因子分SD-Ⅰ、HM、RP与SF-36总分及因子分PF、GH、RE、HT差异有显著性,SIP因子分SD-Ⅰ、HM、RP较6m时高,而SF-36总分及因子分PF、GH、RE、HT较6m时低。2.治疗后6m、12m时不同临床结局组各量表总分及SIP因子分SD-Ⅰ、SD-Ⅱ、 SR、W、RP与SF-36因子分PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE、HT差异均有显著性,且P值均小于0.001,SIP量表HM因子分在6m与12m时差异均无显著性。6m时,不同结局组间两两比较,不同临床结局组间SAS总分比较,形成4个均衡子集：正常组；亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.058)；亚临床甲减组和甲减组(P=0.426)；甲亢组。SDS总分形成3个均衡子集：正常组；亚临床甲亢组、亚临床甲减组和甲亢组(P=0.060)；甲减组。SDSS总分比较,形成3个均衡子集：正常组；亚临床甲减组、亚临床甲亢组和甲减组(P=0.273)；甲亢组。SIP总分比较结果表现3个均衡子集：正常组；亚临床甲减组、亚临床甲亢组和甲减组(P=0.393)；甲亢组。SD-I因子分形成3个均衡子集：正常组和亚临床甲减组(P=0.086)；亚临床甲减组、亚临床甲亢组和甲减组(P=0.315)；甲亢组。SD-II因子分均数形成2个均衡子集：正常组；亚临床甲亢组、亚临床甲减组、甲减组和甲亢组(P=0.409)。SR因子分均数比较形成2个均衡子集：正常组；亚临床甲减组、亚临床甲九组、甲减组、甲亢组(P=0.065)。W均数形成1个均衡子集(P=0.057)。HM因子分形成了一个均衡子集(P=0.577)。RP分形成2个均衡子集：正常组、亚临床甲亢组、亚临床甲减组和甲减组(P=0.127)；亚临床甲亢组、甲减组和甲亢组(P=0.070)。SF-36总分形成2个均衡子集：正常组；甲亢组、甲减组、亚临床甲亢组、亚临床甲减组(P=0.863)。PF因子分形成2个均衡子集：甲亢组、甲减组、亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.880)；正常组。RP因子分形成2个均衡子集：甲亢组、甲减组、亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.690)；正常组。BP因子分形成3个均衡子集：亚临床甲亢组；甲亢组、甲减组和亚临床甲减组(P=0.287)；正常组。GH因子分形成2个均衡子集：甲亢组、甲减组、亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.128)；正常组。VT因子分形成2个均衡子集：亚临床甲减组、甲减组、甲亢组和亚临床甲亢组(P=0.264)；正常组。SF因子分形成2个均衡子集：亚临床甲亢组、甲亢组、亚临床甲减组和甲减组(P=0.143)；正常组。RE因子分形成3个均衡子集：甲减组、亚临床甲亢组、亚临床甲减组(P=0.133)；甲亢组；正常组。HT因子分形成2个均衡子集：甲亢组、甲减组、亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.286)；正常组。12m时,不同临床结局组间SAS总分比较形成3个均衡子集：正常组；亚临床甲减组和亚临床甲亢组(P=0.513)；甲减组和甲亢组(P=0.185)。SDS总分比较形成3个均衡子集：正常组；亚临床甲减组和亚临床甲亢组(P=0.378)；甲减组和甲亢组(P=0.349)。SDSS总分比较形成3个均衡子集：正常组；亚临床甲减组和亚临床甲亢组(P=0.956)；甲减组和甲亢组(P=0.098)。SIP总分形成4个均衡子集：正常组；亚临床甲减组和亚临床甲亢组(P=0.523)；甲减组；甲亢组。SD-I均数比较形成2个均衡子集：正常组、亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.089)；甲亢组和甲减组(P=0.681)。SD-II均数比较形成4个均衡子集：正常组；亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.080)；亚临床甲亢组和甲减组(P=0.196)；甲亢组。SR因子分均数比较形成3个均衡子集：正常组、亚临床甲减组和亚临床甲亢组(P=-0.524)；甲减组；甲亢组。W均数形成2个均衡子集：亚临床甲亢组、正常组和亚临床甲减组(P=0.686)；甲减组和甲亢组(P=0.870)。HM因子分形成了一个均衡子集(P=0.102)。RP因子分比较结果形成3个均衡子集：正常组；亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.797)；甲亢组和甲减组(P=0.297)。SF-36总分形成4个均衡子集：甲亢组；甲减组；亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.984)；正常组。PF因子分比较,形成3个均衡子集：甲亢组；甲减组、亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.903)；正常组。RP因子分比较形成3个均衡子集：甲九组；甲减组、亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.385)；正常组。BP因子分各组间均数形成3个均衡子集：甲九组和甲减组(P=0.964)；亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.376)；正常组。GH因子分形成3个均衡子集：甲亢组；甲减组、亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.966)；正常组。VT因子分比较形成4个均衡子集：甲减组和甲亢组(P=0.426)；亚临床甲九组；亚临床甲减组；正常组。SF因子分各组间均数形成2个均衡子集：甲亢组、甲减组、亚临床甲减组和亚临床甲亢组(P=0.053)；正常组。RE因子分形成2个均衡子集：甲减组、甲亢组、亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.056)；正常组。HT因子分各组间均数比较形成3个均衡子集：甲亢组；甲减组、亚临床甲亢组和亚临床甲减组(P=0.123)；正常组。3.单因素方差分析接受131I治疗后6m、治疗12m时GD患者恢复正常组与健康对照组SF-36评分差异。结果显示：三组间SF-36总分、因子分PF、RP、VT、SF、RE、HT间均存在统计学意义的差异,并采用SNK法进行两两比较,6m时SF-36总分、因子分RP、VT、SF、RE、HT均低于健康对照组,余各因子分差异无统计学意义；12m时,SF-36总分、因子分PF、SF、RE、HT结果均低于健康对照组,余各因子分差异无统计学意义；12m与6m相比,PF、RE有所降低,而RP、VT、SF有所增加,差异有统计学意义。4用于评定生存质量状况的相关量表总分进行了pearson相关分析,结果发现各量表相关性较好,SAS评分与SDS、SDSS、SIP评分正相关,r分别为0.975、0.913、0.891,与SF-36量表总分负相关,r=-0.567；SDS评分与SDSS、SIP评分正相关,相关系数分别为：0.901、0.884,与SF-36总分负相关,r=-0.563；SDSS评分与SIP总分正相关(r=0.924),与SF-36负相关,P=0.000；SIP与SF-36负相关,r=-0.640。相关系数检验P值均小于0.001。5.随访12m时,以SDSS量表分值2为界线,将患者分为社会功能正常组及社会功能异常组,将甲状腺大小、摄碘率、是否伴有眼病、入组时FT3、FT4、 TSH、TRAb、TPO、MDA、ZnSOD、MnSOD、NF-KB等作为协变量进行logistic回归分析,摄碘率、伴眼病、入组时FT3、TSH、ATP、MDA、NF-κB水平为有显著性变量,回归系数分别为：0.054、-1.077、0.239、20.703、0.316、2.788、-219.715,P值分别为：0.041、0.044、0.006、0.004、0.000、0.000、0.000。结论1.服用131I是治疗Graves病的一种安全、有效、复发率低的方法。2.患者服用131I后甲状腺轴功能处于相对不稳定状态,可以出现“甲状腺功能正常、亚临床甲状腺功能亢进、甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能减退与甲状腺功能减退”五种临床结果,131I治疗所致的亚临床甲状腺疾病发生率较高；在131I治疗后一年内仍可能存在自身免疫状态紊乱情况,制定相应的干预措施是改善愈后的重要方面。3.GD患者体内存在氧化应激活动增强的病理过程,131I治疗可以改变GD患者氧化应激相关因子的血清水平,这一过程中细胞损伤、免疫激活与氧化应激活动可同时并存；甲状腺功能亢进与甲状腺功能减退及亚临床甲状腺疾病均能导致氧化应激活动的异常,因此131I治疗所致的亚临床甲状腺功能状态及甲状腺功能减退是需要关注的问题。4.GD患者生存质量严重下降,131I治疗可以改善患者总体生存质量,但是一年内的生存质量状况不稳定,社会心理状况改善并不理想。社会心理因素的改善受多种因素的影响。甲状腺功能亢进临床状态下GD的生存质量最差,甲状腺功能减退次之,亚临床甲状腺疾病状态下生存质量也显著下降,既使甲状腺功能在正常范围内,在一段时间内仍存在生存质量较差状况。对GD患者全程并适时评价生存质量、定时检测甲状腺功能状态,提供有效的多维度综合照护、适时进行心理干预是提高GD患者生存质量的重要途径。