5-羟色胺再摄取抑制剂是市场上应用最广泛的一类抗抑郁药,但在临床使用中,其缺点也逐渐显露出来:（1）起效缓慢。发挥完全的抗抑郁作用往往需要3-6周时间;（2）临床响应值不高。对约30%的患者没有治疗效果;（3）不良反应较多。包括恶心,呕吐,腹泻等胃肠道副作用在内的一系列不良反应。因此,人们开始把目光转向多靶点调节剂。沃替西汀就是其中一种重要的多靶点调节剂,2011年被FDA批准用于重度抑郁症的治疗。它主要以抑制5-羟色胺的再摄取为主,同时还对5-HT₃、5-HT₇、5-HT_1D受体有拮抗作用,对5-HT_1B和5-HT_1A受体有激动作用。多靶点的作用模式使沃替西汀安全性较高,在老年人群中耐受性好。该药自2014年投入市场以来销售额稳步增长,逐步逼近销售额较高的艾司西酞普兰,有良好的市场前景。但是,其恶心,呕吐的胃肠道不良反应等发生率相对较高,在长期用药中可能对患者的生活造成不便。前药是一种常用的药物修饰手段,常用于改善药物溶解性,提高生物利用度以及降低不良反应等。在本论文中,我们采用前药策略对沃替西汀进行化学修饰与生物学评价,主要完成以下几部分工作:1)获得I、II两类沃替西汀前药分子共18个,所有新化合物的结构均经¹H NMR、¹³C NMR、HRMS确证。2)对化合物I_1-10,II_2-4进行5-羟色胺转运体的体外抑制活性测试,与沃替西汀及阳性药物氟西汀相比,发现前药分子对5-羟色胺转运体的亲和力有不同程度的降低。其中化合物I₉活性略低于沃替西汀,其IC₅₀值为8.06μM,I₄,I₆与I₈的活性明显低于沃替西汀,IC₅₀分别为大于10μM、20.22μM和大于80μM,II系列化合物普遍对5-羟色胺转运体的亲和力降低,提示我们的氨基酸修饰可能降低其对5-HT相关靶点蛋白的结合能力。3)对部分化合物开展体外稳定性评价。结果表明化合物I_1-10在人工胃液,肠液中较为稳定,分解率小于10%。在肝微粒体代谢实验中,所有化合物代谢都较沃替西汀慢,其中I₈的半衰期最短(t_1/2=0.93 h),I₇的半衰期最长(t_1/2=1155 h)。在血浆稳定性考察中,所有测试化合物均会分解释放出沃替西汀,其中化合物I₅分解较快,10 min内约分解40%。4)对化合物I₅开展大鼠单次给药的药代动力学研究。化合物I₅表现出良好的药动学性质,其代谢释放的沃替西汀的达峰浓度C_max与原药形式给药的沃替西汀相当,平均滞留时间MRT_0-t为其2倍,药时曲线下面积AUC_0-t则提高为其2.62倍,表明以前药形式给药的沃替西汀部分药代动力学性质得到改善,具有良好的应用前景。